PI3キナーゼ

PI3キナーゼ（Phosphoinositide 3-kinase）とは

PI3キナーゼ（PI3K）は、イノシトールリン脂質の3位のヒドロキシル基をリン酸化する酵素です。真核生物の細胞膜に存在するイノシトールリン脂質は、PI3Kなどのキナーゼの作用によりホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PtdIns(3,4,5)P3）に変換され、プロテインキナーゼB（PKB/Akt）を活性化します。このPI3キナーゼ-Akt経路は、細胞増殖、代謝、細胞遊走など、多様な生理作用に関与しています。

特に、インスリンの分泌促進に重要な役割を果たすことから、糖尿病治療薬の開発における重要なターゲットとして注目されています。

PI3キナーゼの分類

PI3キナーゼは、構造の違いによりクラスI、クラスII、クラスIIIの3つのクラスに分類されます。

クラスI

クラスI PI3Kは、ヘテロ二量体として機能し、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担います。クラスIはさらに、アミノ酸配列の類似性からクラスIAとクラスIBに分けられます。

クラスIA: p110α、β、δの触媒サブユニットと、p85α、p55α、p50α、p85β、p55γの調節サブユニットから構成されます。p85αは最も発現量が多く、p85α、p55α、p50αは同一遺伝子のスプライシングバリアントです。クラスIAは、PKBの活性化に関与します。
クラスIB: p110γが触媒サブユニットで、哺乳類でのみ発現が見られます。Gタンパク質のβγサブユニットやp101によって調節されます。Gタンパク質共役受容体（GPCR）からの刺激で活性化され、PtdIns(3,4)P2をリン酸化してPtdIns(3,4,5)P3を生成し、細胞内情報伝達のセカンドメッセンジャーとして機能します。

クラスII

クラスIIはα、β、γの3種類が存在し、調節サブユニットを持たず単量体で活性を示します。クラスIと比較してPtdInsとPtdIns(4)Pに対する基質特異性が高いです。クラスIIの機能や活性化機構については、まだ不明な点が多く残されています。

クラスIII

クラスIIIはPtdInsからPtdIns(3)Pを生成し、機能的にはクラスIIに近いですが、構造的にはクラスIと類似しており、ヘテロ二量体として機能します。クラスIIIは、タンパク質輸送などに関与します。

活性化経路

細胞への刺激により、Tyr-X-X-Met（YXXM）モチーフを持つ分子に、PI3Kの調節サブユニットであるp85がSH2ドメインを介して結合します。p85は2つのプロリンに富んだ領域（PRMモチーフ）を持ち、p110との結合に関与します。活性化されたPI3Kは細胞膜でPtdIns(3,4,5)P3を産生し、PKBを活性化します。

PKBの活性化には、PtdIns(3,4,5)P3がPKBを直接活性化する経路と、PDK1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1）を介した間接的な経路があります。PDK1はPtdIns(3,4,5)P3によって細胞膜にリクルートされ、PKBをリン酸化します。さらに、PDK2によるPKBのカルボキシル基側末端ドメインのリン酸化も行われ、PKBは細胞膜から遊離します。

機能

PI3Kは、イノシトールリン脂質のリン酸化を触媒し、PtdIns(3)P、PtdIns(3,4)P2、PtdIns(3,5)P2、PtdIns(3,4,5)P3などの産物を生成します。これらの産物は、細胞分化・増殖、代謝、細胞遊走、細胞骨格の再構築など、多様な生物活性を引き起こします。

特に、インスリン受容体によって活性化されたPI3Kは、細胞へのグルコース取り込みやタンパク質・グリコーゲン合成に関与します。PtdIns(3,4,5)P3などのPI3K産物は、PKBやプロテインキナーゼδ1などのプレクストリン相同ドメイン（PHドメイン）を持つタンパク質に結合し、下流へのシグナルを伝えます。

p110αとβは全ての細胞で発現しており、これらの遺伝子を欠損させたマウスは胎生致死となります。p110γは、好中球やマクロファージの遊走、肥満細胞の脱顆粒反応に関与します。癌細胞では、クラスIAのp110αに変異が見られ、酵素活性が上昇することがあります。PTENは、PtdIns(3,4,5)P3を脱リン酸化する酵素で、PI3Kの機能に拮抗することで抗癌作用を示します。p110δは、主に白血球などの免疫系細胞で発現します。

阻害薬

PI3K阻害薬として、ワートマニンやLY294002などが知られていますが、高濃度で投与すると毒性を示すことが知られています。近年では、毒性の少ない新規阻害薬として、AS605240、ZSTK474、PI3Kδ特異的阻害薬であるIC486068やIC87114などが開発され、治療薬としての応用が期待されています。

出典

今堀和友、山川民夫 編集 『生化学辞典 第4版』東京化学同人 2007年 ISBN 978-4-8079-0670-3
Gomperts BD, Kramer IM and Tatham PE 原著『シグナル伝達』メディカル・サイエンス・インターナショナル 2004年 ISBN 4-89592-369-X

参考文献

* PI3K / Akt Signaling（日本語）

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