RAD52

ヒトにおいて、RAD52タンパク質はRAD52遺伝子の指令に基づいて合成される分子です。

機能概要

RAD52タンパク質は、DNAの二本鎖が切断された損傷を修復する働きや、相同組換えと呼ばれる遺伝子の再編成プロセスに重要な役割を果たします。これらの機能は、出芽酵母のRad52タンパク質が持つ働きと共通しています。具体的には、RAD52は一本鎖になったDNAの端に結合し、互いに相補的な配列を持つDNA鎖同士が結合する（アニーリング）のを助ける、DNA間の相互作用を仲介することが示されています。また、DNAの組換えや修復に不可欠な別のタンパク質であるRAD51と協力して機能することが知られており、RAD51が関わるDNAの組換えおよび修復プロセスを補助しています。

DNA組換え修復における役割

RAD52は、出芽酵母だけでなく、マウスやヒトといった哺乳類細胞においても、相同組換え修復（HRR）の過程でRAD51の機能を手助けします。ただし、その具体的な働き方には酵母とヒトで違いが見られます。

出芽酵母では、Rad52タンパク質は比較的独立して機能し、損傷部位で一本鎖DNAを覆っているRPAという別のタンパク質の上から、Rad51タンパク質を一本鎖DNAに結合させる「ロード」役を担います。これは、相同組換えの初期段階で重要なステップです。

一方、マウスやヒトでは、主にBRCA2というタンパク質が、一本鎖DNAの上でRAD51がきれいに整列してフィラメント状の構造を作るのを仲介します。この構造は、損傷を受けたDNAと無傷の相同なDNA鎖が互いを認識し、交換する（鎖侵入）ために必要です。BRCA2はまた、RAD51が二本鎖DNAに誤って結合するのを防ぎ、一本鎖DNAから不用意に解離しないように安定させる働きも持ちます。さらに、ヒトにはRAD51に構造が似た4つのタンパク質（RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2）があり、これらがBCDX2複合体を形成して、RAD51が損傷部位に集まるのを助けたり、RAD51フィラメントの安定性を高めたりする役割を果たしていると考えられています。しかし、BRCA2遺伝子に変異があり正常に機能しない場合でも、ヒトのRAD52は一本鎖DNA上でRAD51を組み立てる働きを代わりに行うことができ、効率は劣るものの、BRCA2が存在しない場合の相同組換えによるDNA修復をサポートできることが分かっています。

RAD52はまた、ERCC1というタンパク質と共に、SSA（single-strand annealing）と呼ばれる相同組換えとは異なるDNA修復経路を促進します。この経路はエラーが起こりやすい性質がありますが、他の方法では修復が難しい種類のDNA損傷に対しては、細胞が生き残るために必要な修復手段となることがあります。

さらに、ヒトのRAD52は、細胞周期のG0期やG1期において、活発に遺伝子が読み出されている（転写が行われている）部位で発生したDNA二本鎖切断の修復にも重要な役割を担います。このような部位での切断修復には、RAD52に依存した、RNAを鋳型として利用する特殊な組換えメカニズムが使われているようです。ERCC6遺伝子によって作られるCSBタンパク質は、転写が盛んな部位の二本鎖切断に集まり、その後、RAD51、RAD51C、そしてRAD52が協力して、新しく合成されたRNAを手本として相同組換え修復を進めることが報告されています。

miRNAによる発現調節とがんリスクへの関連

mRNAの端にある3' UTRと呼ばれる領域には、その後のタンパク質合成量を調整するための様々な調節配列が含まれています。この領域には、小さなRNA分子であるmiRNAが結合する場所が多く存在します。miRNAは特定のmRNAの3' UTRに結合することで、タンパク質への翻訳を妨げたり、mRNA自体を分解させたりして、そのmRNAから作られるタンパク質の量を減らす働きをします。

ヒトゲノムにあるタンパク質をコードする遺伝子の60%以上がmiRNAによって発現が調節されていると考えられています。そのようなmiRNAの一つであるmiR-270は、RAD52の発現を抑えることが知られています。また、miR-210は多くの種類のがんで量が増加しており、病気の予後を悪化させるmiRNAです。

RAD52のmRNAの3' UTRには、let-7という別のmiRNAが結合する部位も存在します。このlet-7の結合部位に含まれるrs7963551という一塩基多型（SNP）を持つ女性は、RAD52の発現量が高い傾向にあることが、肝臓の組織を用いた研究で示されています。興味深いことに、このSNPを持つ女性は乳がんになるリスクが低いことが報告されています（オッズ比 0.84）。

また、中国漢族の人々を対象とした研究では、この同じrs7963551 SNPが神経膠腫（脳腫瘍の一種）のリスクを低下させることが示されています。特に42歳以上の人ではリスク低下の度合いが大きい傾向が見られました。中国人集団における肝細胞がんのリスクについても、rs7963551のCCという遺伝子型を持つ人は、AA遺伝子型の人に比べて有意に低いリスクであることが明らかになっています。さらに、正常なヒト肝臓組織の解析から、このSNPを持つ人ではRAD52のmRNAの発現量が有意に高いことが確認されました。

これらの研究結果は、RAD52の発現レベルが高いことが、複数のがんに対する防御的な働きを持つ可能性を示唆しています。

RAD52のmRNAにあるmiRNA結合部位の他の変化と、がん感受性との関連を調べた研究も行われています。結腸がんに関する研究では、頻繁に見られる2つのmiRNA結合部位のSNPが、結腸がんのリスクに影響することが発見されました。rs1051669というSNPをホモ接合またはヘテロ接合で持つ人は、結腸がんのリスクが高まることが示されました。一方、rs11571475という別のSNPをヘテロ接合で持つ人は、結腸がんのリスクが低くなる傾向が見られました。DNA修復に関わる多数の遺伝子の中で、評価可能な頻度で存在し、かつ結腸がんのリスクに影響を与えるmiRNA結合部位のSNPが確認されたのは、RAD52の2箇所とMRE11Aという別の遺伝子の1箇所のみでした。

DNAへの損傷はがんの主要な原因の一つと考えられており、多くの種類のがんの根底にはDNA修復機能の不全があると考えられています。DNA修復がうまくいかないと、DNA損傷が細胞内に蓄積しやすくなります。過剰なDNA損傷は、DNAが複製される際に損傷を乗り越えようとするエラーを生じやすくしたり、DNA修復の過程でのエラーやエピジェネティックな変化を引き起こしたりする可能性があります。これらの変異や変化が蓄積することでがんが発生すると考えられています。このように、miRNAの結合が変化することによって引き起こされるRAD52を介したDNA修復機能の変化（増加または欠乏）は、乳がん、脳腫瘍、肝臓がん、大腸がんといった様々ながんの発生を予防したり、逆に進行を助けたりすることに関わっている可能性が高いと言えます。

相互作用

前述のように、RAD52はDNA組換えにおいて重要な役割を担うRAD51タンパク質と相互作用することが確認されています。

タンパク質の構造と遺伝子内相補性

一つの遺伝子から作られるポリペプチド鎖が複数集まって機能するタンパク質の構造はマルチマーと呼ばれます。特定の遺伝子に異なる変異が入った2つのアレルからそれぞれ作られるポリペプチドが混合してマルチマーを形成した場合、それぞれの変異型アレルから単独で作られたマルチマーよりも高い機能を持つことがあります。この現象は遺伝子内相補性と呼ばれます。出芽酵母のRad52では、タンパク質のC末端側が欠けて短くなった変異型Rad52タンパク質が、別の場所に変異を持つRad52タンパク質と混合することで機能が回復する、つまり遺伝子内相補性を示すことが発見されています。このことは、Rad52タンパク質が、複数の分子が協調的に働くマルチマー構造をとって機能していることを強く示唆しています。

もう一度検索