相同組換え

相同組換えとは

相同組換え（Homologous Recombination; HR）は、遺伝子の組み換えの一種であり、類似した、あるいは同一のDNA分子間でヌクレオチド配列が交換される生命活動に不可欠なプロセスです。通常は細胞内のDNAで行われますが、一部のウイルスではRNAでも起こりえます。この機構は、DNA二重らせんに生じた有害な切断（二本鎖切断）を正確に修復するために、多くの生物で最も主要な手段として用いられています。

また、真核生物が子孫を残すための生殖細胞（精子や卵など）を作る減数分裂の過程では、相同組換えによって親から受け継いだDNA配列がシャッフルされ、新たな組み合わせが生み出されます。これにより、子孫に遺伝的な多様性がもたらされ、生物集団が環境の変化に適応し、進化していく上で重要な役割を果たしています。さらに、相同組換えは細菌やウイルス間での遺伝物質のやり取りである遺伝子の水平伝播にも利用されており、さまざまな系統や種の間で遺伝情報が広がるのに寄与しています。

機構の概要

相同組換えの具体的な仕組みは生物種や細胞の種類によって多様ですが、二本鎖DNAに対する基本的な段階は多くの生物で共通しています。まず、DNA二本鎖切断が発生すると、切断された箇所の5'末端側のDNA断片が酵素的に取り除かれます。この「resection」と呼ばれる過程を経て、露出した3'末端の一本鎖DNAができます。次に、この3'オーバーハングが、自身と類似した配列を持つ別のDNA分子の中に侵入します。これを「strand invasion」と呼びます。その後の修復過程は、主にDSBR経路（double-strand break repair）またはSDSA経路（synthesis-dependent strand annealing）という二つの主要なルートのいずれかで進行します。DNA修復として起こる相同組換えは、乗換え（crossover）を伴わない産物となる傾向があり、損傷したDNAは元の状態に戻されます。

生物における役割と応用

相同組換えの機能は、細菌、古細菌、真核生物という生命の三つの大きなグループすべてに保存されており、さらにDNAウイルスや一部のRNAウイルスにも見られます。この普遍性は、相同組換えが生命の歴史のごく初期から存在し、基本的な生命維持に不可欠であることを示唆しています。真核生物において、相同組換えに関連する遺伝子が原生生物（初期の真核生物型微生物）にも存在することは、真核生物の進化の初期に減数分裂という生殖様式が出現した証拠の一つと解釈されています。

ヒトでは、相同組換えに関わる遺伝子の機能に異常があると、特定のがんに対する感受性が高まることが知られています。そのため、相同組換えを促進したり調節したりするタンパク質の働きは、がん研究において活発に研究されています。

また、相同組換えは生物の遺伝子を操作する技術である遺伝子ターゲティングにも応用されています。この技術を用いると、特定の遺伝子を破壊（ノックアウト）したり、意図した配列に置き換えたり（ノックイン）することができます。マウスの胚性幹細胞を用いた遺伝子ターゲティング法の開発に貢献したマリオ・カペッキ、マーティン・エヴァンズ、オリヴァー・スミティーズは、2007年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

真核生物における詳細

植物、動物、菌類、原生生物を含む真核生物では、細胞分裂のあらゆる段階で相同組換えが重要です。特に、細胞が成長・増殖のために行う有糸分裂では、放射線や化学物質によって引き起こされたDNAの二本鎖切断が相同組換えによって修復されます。もしこれらの損傷が適切に修復されない場合、体細胞の染色体に大規模な異常が生じ、がんの原因となることがあります。

遺伝的多様性の生成においては、減数分裂が中心的な役割を担います。この細胞分裂では、相同組換えによる染色体乗換えが発生し、母親由来と父親由来の相同染色体の間でDNAが交換されます。これにより、元の親とは異なる新たな遺伝子の組み合わせが生まれ、子孫に進化的な利点をもたらす可能性が生まれます。減数分裂における相同組換えは、通常Spo11というタンパク質がDNA上の特定の「組換えホットスポット」と呼ばれる領域に二本鎖切断を作ることで開始されます。これらのホットスポットは遺伝子間領域、特にGC配列が多い箇所に存在し、その位置は遺伝子の連鎖パターンにも影響を与えます。

細胞周期において、DNA二本鎖切断の修復は主に相同組換えか、あるいは非相同末端結合（NHEJ）という別の機構によって行われます。相同組換えは、損傷したDNAと同じ配列を持つ姉妹染色分体を鋳型として利用できる、DNA複製直後のS期やG2期に主に活動します。一方、NHEJは相同な鋳型を必要とせず、細胞周期のG1期に活発ですが、他の時期にもある程度の活性が見られます。これらの修復経路の選択は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）などのタンパク質によって調節されており、クロマチンの構造変化（リモデリング）も相同組換えの進行に不可欠です。

細菌における詳細

細菌においても、相同組換えはDNA修復や遺伝的多様性の創出に重要ですが、そのプロセスは真核生物の減数分裂とは異なります。細菌の相同組換えは、大腸菌（E. coli）で特に詳しく研究されています。細菌のDNA二本鎖切断は主にRecBCD経路という相同組換えによって修復され、一本鎖の切断やギャップはRecF経路によって修復されると考えられています。

RecBCD経路は、RecBCDという酵素複合体がDNA切断末端に結合することから始まります。RecBCDはDNAを巻き戻し、切断しながらChi部位と呼ばれる特定の配列に到達するとその活性を変え、RecAタンパク質が一本鎖DNAに結合してヌクレオプロテインフィラメントを形成するのを助けます。RecAフィラメントは相同なDNA配列を探索し、strand invasionを起こしてDループを形成します。この後の過程で、Dループが切断されてホリデイジャンクションと呼ばれる構造になるか、またはDNA合成が始まることで複製フォークが形成されます。ホリデイジャンクションはRuvABCやRecGといった酵素複合体によって適切に処理（解消）され、遺伝的な組み換えが完了します。

細菌における相同組換えは、遺伝子の水平伝播、例えば細菌間の直接的なDNA受け渡しである接合や、ウイルス（バクテリオファージ）を介した形質導入、細胞が周囲のDNAを取り込む形質転換といった現象においても、受け取ったDNAを自身のゲノムに組み込む上で重要な役割を果たします。これらの過程においても、RecAなどの相同組換えタンパク質が中心的な役割を担います。

ウイルスにおける相同組換え

一部のウイルス群でも相同組換えが確認されています。ヘルペスウイルスのようなDNAウイルスでは、細胞と同様の切断・再結合機構で組換えが起こります。また、レトロウイルスやコロナウイルスといった一部のプラス鎖一本鎖RNAウイルスでも組換えの証拠が見られます。RNAウイルスにおける組換えは、親鎖と組み換え領域に差異がない「正確型」と、付加や欠失を伴う「不正確型」が存在し、配列のコンテクストによってその正確性が影響を受けます。

ウイルスにとって、相同組換えは進化を促進する重要な手段です。例えば、異なる箇所に致死的な変異を持つ複数のウイルスが同じ細胞に感染した場合、相同組換えによって両方の変異を取り除いた、生存可能なウイルスゲノムが再構築されることがあります。これは「多重感染再活性化（multiplicity reactivation）」と呼ばれ、一部の病原性ウイルスでも確認されています。

機能不全の影響と疾患

相同組換えが適切に機能しない場合、生物に様々な問題を引き起こします。真核生物の減数分裂で相同組換えがうまくいかないと、染色体が正確に分配されず、できた生殖細胞の染色体数が過不足する「染色体不分離」が生じることがあります。これはダウン症候群など、染色体異常による遺伝性疾患の原因の一つとなります。

体細胞における相同組換えの欠陥は、がんの発生と深く関連しています。相同組換えを調節するRecQヘリカーゼ遺伝子（BLM, WRN, RECQL4など）の異常は、ブルーム症候群やウェルナー症候群といった疾患を引き起こし、がんのリスクを高めます。特にBLM遺伝子に異常があると相同組換えの頻度が必要以上に上昇し、遺伝物質の不安定化を通じてがんにつながることが示唆されています。逆に、BRCA1やBRCA2といったがん抑制遺伝子の機能不全は相同組換えの修復能力を低下させ、乳がんや卵巣がんなどのリスクを著しく増加させます。これらの遺伝子に異常がある腫瘍は「HRD陽性（Homologous Recombination Deficiency-positive）」と呼ばれ、特定のがん治療薬の効果に影響します。

がん治療への応用

HRD陽性のがん細胞は相同組換えによるDNA修復が不完全であるという弱点を持っています。この欠陥を利用したがん治療薬として、PARP阻害剤が開発されています。例えば、オラパリブという薬剤はPARP1という酵素の働きを阻害します。PARP1は主に一本鎖DNA損傷の修復（塩基除去修復; BER）に関わりますが、BRCA変異などで相同組換えができない細胞では、PARP1が機能しないと停止した複製フォークからの修復ができなくなり、細胞死を引き起こします。このように、PARP阻害剤はHRD陽性のがん細胞に対して選択的に作用し、合成致死性をもたらすことで治療効果を発揮します。ただし、がん細胞が二次的な変異などによって再び相同組換え能力を獲得すると、薬剤への抵抗性が生じることが知られています。

進化的な保存性

相同組換えの具体的な経路や関わるタンパク質は生物種によって多少異なりますが、相同組換えを行う能力自体は生命の進化を通して極めてよく保存されています。多くの相同組換え関連タンパク質は、異なる生物群間でも類似したアミノ酸配列を持ち、共通の祖先タンパク質から分かれて進化したことが示されています。RecAファミリー（細菌のRecA、真核生物のRad51/Dmc1、古細菌のRadAなど）に属する組み換え酵素は、ほぼすべての生物種に存在し、相同組換えの中心的な役割を担っています。また、一本鎖DNA結合タンパク質や、Rad54、Mre11、Rad50といったタンパク質も、生命の異なるドメインに広く保存されています。

減数分裂に特異的なタンパク質であるDmc1やSpo11の研究から、減数分裂における相同組換え、そして減数分裂そのものが真核生物の進化の非常に早い段階で確立されたことが示唆されています。

このように、相同組換えはDNAの維持、遺伝情報の多様化、そして進化の駆動力として、あらゆる生命活動の根幹を支える極めて重要なメカニズムと言えます。

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