RUNX1

Runx1

Runx1は、RUNX1遺伝子によって合成されるタンパク質であり、細胞内で遺伝子の働きを調節する転写因子として機能します。ヒトのゲノム上では、21番染色体の長腕に位置しています（21q22.12）。このタンパク質は、AML1（acute myeloid leukemia 1 protein）やCBFA2（core-binding factor subunit alpha-2）という別名でも呼ばれることがあります。

Runx1は、CBFβと呼ばれる別のタンパク質と結合することで、ヘテロ二量体と呼ばれる複合体を形成します。この複合体がDNA上の特定の配列に結合し、標的遺伝子の転写を活性化または抑制することにより、遺伝子発現を調節します。特に、Runx1は血液細胞が様々な種類に分かれて成熟していくプロセス、すなわち造血系の分化において中心的な役割を担っています。

機能

Runx1タンパク質は、骨髄細胞やリンパ球といった幅広い種類の血液細胞で発現が見られます。転写因子として、Runx1はインターロイキン3（IL-3）、GM-CSF、ミエロペルオキシダーゼ、T細胞受容体、CSF-1Rなど、骨髄球やリンパ球の分化や機能に関わる多くの遺伝子のプロモーター領域に結合し、その発現を制御しています。これにより、正常な血液細胞の発生と機能維持に貢献しています。

構造

Runx1は、p53様転写因子ファミリーに属するタンパク質の一つです。ショウジョウバエの性分化や神経発生に関わるタンパク質「Runt」のホモログ（進化的相同性のあるタンパク質）として同定されました。DNAに結合する領域は、Runt homologyドメイン（RHD）と呼ばれます。このRHDを通じて、Runx1は特定のDNA配列を認識して結合します。

ヘテロ二量体を形成するCBFβは、DNAに直接結合する能力はありません。しかし、CBFβがRunx1と相互作用することで、Runx1のDNA結合能や転写制御能が立体構造の変化を介して調節される（アロステリック調節）と考えられています。

Runxファミリーには、Runx1の他にRunx2とRunx3が存在します。これらのRunxタンパク質は、DNA結合ドメインであるRHDにおいて90%以上の高い相同性を示しており、同様のメカニズムでDNAに結合すると考えられています。

Runx1が特に強く認識するDNA配列は、(5') Py-G-Py-G-G-T-Py (3')という特徴的なモチーフです（Pyはピリミジン塩基であるシトシンまたはチミンを示します）。X線結晶構造解析などの研究から、この配列中の3つのグアノシン（G）が特に重要であり、Runx1の特定のアルギニン残基を介して結合することが明らかになっています。

疾患との関連

Runx1遺伝子の異常は、様々な疾患、特に血液の悪性腫瘍である白血病と強く関連しています。代表的な例として、染色体の転座t(8;21)によって引き起こされる急性骨髄性白血病（AML）のFAB分類M2型が挙げられます。

このt(8;21)転座によって、Runx1遺伝子の一部がETO（またはRunx1T1/MTG8）遺伝子の一部と融合し、AML1-ETOと呼ばれるキメラタンパク質が生成されます。この異常なタンパク質は、正常なRunx1がCBFβと形成する複合体とは異なり、機能不全な複合体を形成すると考えられています。これにより細胞内のCBFβが消費され、正常なコア結合因子複合体の機能が損なわれることで、造血細胞の正常な分化が妨げられ、白血病の発症につながると考えられています。また、AML1-ETOキメラタンパク質が、本来コア結合因子が関与しないp21やBCL-2といった遺伝子の転写を異常に調節し、これらが白血病化を促進する可能性も指摘されています。

Runx1タンパク質そのものの変異だけでなく、Runx1が結合して転写を調節する標的遺伝子のDNA配列に変異（SNP）があることでも疾患につながることがあります。例えば、リンパ球が自己を攻撃しないように制御するメカニズム（自己寛容）に関わるPDCD1遺伝子の特定の領域にあるRunx結合部位に点変異が生じると、自己寛容が破綻し、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患の発症リスクを高めることが知られています。

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