SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬（グリフロジン）について

SGLT2阻害薬（SGLT2 inhibitor）は、グリフロジンとも呼ばれ、腎臓におけるブドウ糖の再吸収を阻害することで血糖値を下げる効果を持つ薬剤です。主に2型糖尿病の治療に用いられており、近年では血糖コントロール以外にも、心血管保護作用があることが示唆されています。

作用機序

SGLT2阻害薬は、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）を阻害することで作用します。SGLT2は、糸球体で濾過されたブドウ糖の約90%を再吸収する役割を担っています。SGLT2阻害薬は、このSGLT2の働きを阻害することで、ブドウ糖の再吸収を抑制し、尿中にブドウ糖を排泄させます。その結果、血糖値が低下します。

SGLT1とSGLT2の活性の比率は、作用発現に関係します。

臨床応用

グリフロジンは2型糖尿病の治療に使用されます。特に、メトホルミン単剤療法が無効な患者や、体重減少が重要な治療目標である患者にとって、良い選択肢となり得ます。メトホルミンとの併用や、スルホニル尿素との3剤併用療法などで使用されることがあります。

複数の臨床試験やメタアナリシスにおいて、SGLT2阻害薬は、プラセボと比較して死亡率を低下させる効果や、心腎機能を改善する効果が示されています。また、動脈硬化性心臓病や心不全、慢性腎臓病を合併している2型糖尿病患者において、心血管死を減少させるという報告もあります。高齢者やフレイルの患者においても、心血管イベントや心臓発作による致死率を下げる効果が期待されています。

有害事象

SGLT2阻害薬の主な副作用としては、以下のものがあります。

感染症: 生殖器感染症や尿路感染症のリスクが高まります。
骨密度の低下・骨折: カナグリフロジンにおいて、骨密度の低下と骨折リスクの増加が報告されています。
下肢切断: カナグリフロジンにおいて、下肢切断のリスク増加が示唆されています。
フルニエ壊疽: SGLT2阻害薬を使用している患者において、稀にフルニエ壊疽が報告されています。
ケトアシドーシス: 糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクを高める可能性があります。特に、周術期には注意が必要です。

術前の休薬

手術前にケトアシドーシスのリスクを低減するため、SGLT2阻害薬は一時的に中止することが推奨されます。日本糖尿病学会では、手術前3日前からの休薬と、食事が十分に摂取できるようになってからの投与再開が提言されています。

相互作用

SGLT2阻害薬は、他の薬剤との相互作用に注意が必要です。利尿作用を増強する可能性があるため、脱水や低血圧のリスクを高めることがあります。また、スルホニル尿素との併用により、低血糖を引き起こす可能性があります。

薬物動態

SGLT2阻害薬は、それぞれ薬物動態パラメータが異なります。これらの薬剤は不活性代謝物となって尿中に排泄されます。

構造活性相関

SGLT2阻害薬の構造活性相関（SAR）は、完全には解明されていません。しかし、グルコース糖のアノマー炭素のβ位に芳香族基を持つ構造が一般的です。ダパグリフロジンやエンパグリフロジンは、化学構造中に塩素（Cl）原子を含んでいます。カナグリフロジンは、フッ素原子が芳香環に接続されています。エンパグリフロジンはテトラヒドロフラン環を持ちます。

その他の薬理作用

SGLT2阻害薬は、心臓、肝臓、腎臓の保護作用、抗高脂血症作用、抗動脈硬化作用、抗肥満作用、抗新生物作用など、多岐にわたる薬理作用を示す可能性が示唆されています。

実例

承認されているSGLT2阻害薬の例としては、以下のものがあります。

イプラグリフロジン
ダパグリフロジン
トホグリフロジン
ルセオグリフロジン
カナグリフロジン
エンパグリフロジン
ソタグリフロジン

歴史

フロリジンはSGLTを阻害する分子であり、グリフロジン系薬剤が開発される切っ掛けとなりました。

まとめ

SGLT2阻害薬は、2型糖尿病の治療において重要な役割を担う薬剤です。血糖コントロール効果に加え、心血管保護作用も期待されていますが、副作用のリスクも考慮する必要があります。患者の状態に合わせて、適切な薬剤を選択し、慎重な投与管理を行うことが重要です。

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