Γ-セクレターゼ

γ-セクレターゼとは

γ-セクレターゼは、複数のサブユニットからなるプロテアーゼ複合体であり、特殊な膜内切断プロテアーゼの一種です。この複合体は、主にアルツハイマー病の発病に関与していると考えられています。ここでは、γ-セクレターゼの構造、組み立て、細胞輸送、及びその作用について詳しく説明します。

構造と組み立て

現在のところ、γ-セクレターゼのX線結晶構造は未解明ですが、低分解能の電子顕微鏡画像から、約2nmのポアが可視化されています。2014年には、ヒトのγ-セクレターゼ複合体の三次元構造が、クライオ電子顕微鏡を用いて4.5Åの分解能で決定されました。さらに、2015年には3.4Åの原子分解能の構造が報告されています。 γ-セクレターゼは、プレセニリン1、ニカストリン、PEN-2 およびAPH-1という4つのタンパク質から構成されています。

プレセニリン1はアスパラギン酸プロテアーゼの一種で、免疫細胞の活性調節に関与し、触媒活性を持っています。この複合体は、組み立て過程でタンパク質分解による修飾が行われる必要がありますが、活性化にはプレセニリンのN末端とC末端の自己触媒的切断が欠かせません。ニカストリンは複合体の安定性維持や細胞内タンパク質輸送に、PEN-2はプレセニリンの膜貫通ドメインとの結合を通じて複合体の安定性を助ける役割を果たします。APH-1はタンパク質分解に必要な機能を持ち、初期の組み立て開始を助ける重要な構成要素です。これらのタンパク質が組み合わさることで、多様なγ-セクレターゼの異なるタイプが生じる可能性があります。

細胞輸送

γ-セクレターゼ複合体は小胞体内で組み立てられ、成熟過程を経て分泌経路の後期区画へ送られます。そこで、基質タンパク質にアクセスし、切断を実行します。また、γ-セクレターゼはミトコンドリアにも局在していることが確認されています。これにより、細胞内部での役割が広範囲に及ぶことが示唆されています。

作用

このプロテアーゼの主な機能は、内在性膜タンパク質を膜貫通ドメイン内で切断することです。特に、アミロイド前駆体タンパク質（APP）はγ-セクレターゼによる切断の主要な基質です。この切断プロセスは、Aβというペプチドの生成を行い、アルツハイマー病におけるアミロイド斑の主成分となります。興味深いことに、γ-セクレターゼは切断部位において精密さを欠いた操作を行うという特徴を持ち、多様なアミロイドβのアイソフォームを生成します。

近年の研究によれば、γ-セクレターゼ活性化タンパク質との相互作用がAPPからAβへの切断を促進する役割を果たすことが示されています。また、CD147が非必須の調節因子として機能することも指摘されています。 γ-セクレターゼによって生成されるAβは、異常なフォールディングを経て、アルツハイマー病の発症原因となるアミロイド斑に寄与します。加えて、γ-セクレターゼは他のI型膜タンパク質のプロセシングにも関与しており、特にNotchやErbB4、CD44などの重要なタンパク質の機能にも影響を与えることが考えられています。

まとめ

γ-セクレターゼは、膜貫通タンパク質の切断に重要な役割を果たす複合体であり、アルツハイマー病のリスク因子と関連が深いことが明らかとなっています。このタンパク質の詳しい機能を解明することで、より効果的な治療法の開発が期待されています。

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