アシルCoAデヒドロゲナーゼ

アシルCoAデヒドロゲナーゼは、生物が食事から摂取した脂肪をエネルギーとして利用する上で中心的な役割を担う酵素ファミリーです。特に、脂肪酸がミトコンドリア内で効率的に分解される「β酸化」と呼ばれる代謝経路の鍵となる酵素の一つです。

機能と重要性

この酵素の主要な機能は、アシルCoAと呼ばれる脂肪酸誘導体の炭素原子のうち、2番目（アルファ炭素）と3番目（ベータ炭素）の間にトランス型の二重結合を導入することです。この反応は、脂肪酸を段階的に短くしていくβ酸化の過程で不可欠なステップとなります。この反応を進めるためには、補因子としてFAD（フラビンアデニンジヌクレオチド）が酵素に結合していることが必須です。FADは脂肪酸から引き抜かれた水素を受け取る役割を果たし、酵素が適切な基質に作用することを助けます。

動物細胞において、アシルCoAデヒドロゲナーゼは摂取した食物から脂肪酸を分解し、エネルギー源として利用可能なアセチルCoAなどに変換するために極めて重要です。この酵素が正常に機能することで、脂肪酸は効率よくエネルギーに変換され、生命活動を支えます。

分類

アシルCoAデヒドロゲナーゼは、作用する脂肪酸の鎖長に応じて主に4つのグループに分けられます。それぞれ、短鎖、中鎖、長鎖、超長鎖の脂肪酸アシルCoAに特異的に作用します。これらの酵素は、基本的な触媒の仕組みは類似していますが、活性部位を構成するアミノ酸配列が異なっており、それぞれ特定の鎖長の脂肪酸に最適化されています。

構造

アシルCoAデヒドロゲナーゼの中でも、特に中鎖脂肪酸アシルCoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）は構造が最も詳細に研究されています。この酵素分子は、約400個のアミノ酸からなる単一のサブユニットが4つ集まり、それぞれが1分子のFADと結合したホモ四量体を形成しています。これは「二量体の二量体」とも呼ばれ、全体の直径は約90 Åにもなります。四量体内部では、個々のサブユニットが作る二量体間の結びつきが強く、特にFADの結合部位が重要な役割を果たします。一方で、その二つの二量体を結びつける相互作用は比較的弱いことが分かっています。この四量体には合計4つの活性部位が存在し、それぞれに1分子ずつFADと基質であるアシルCoAが結合します。つまり、1つのアシルCoAデヒドロゲナーゼ分子は、最大で4分子のFADと4分子のアシルCoAを受け入れることができます。FADは酵素の構造をまたぐように結合しており、分子全体の安定性を保つ上で重要な役割を果たします。基質のアシルCoAは主に単量体の内部に結合します。活性部位は複数のアミノ酸残基（例: F252, T255, V259, T96, T99, A100, L103, Y375, E376など）によって形作られており、特にGlu376などの残基とFADの間に基質のアシルCoAが適切に配置されることで、効率的な反応が促されます。中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼは、比較的幅広い鎖長の脂肪酸アシルCoAに作用できますが、研究からは特にオクタノイルCoA（炭素鎖長8の脂肪酸アシルCoA）に対して高い特異性を示す傾向があることがわかっています。

反応機構

アシルCoAデヒドロゲナーゼによる触媒反応は、E2脱離と呼ばれる機構で始まります。この最初のステップは、特定のグルタミン酸残基（中鎖ACADではGlu376）によるプロトンの引き抜きによって開始され、反応全体にとって極めて重要です。このグルタミン酸残基が、基質であるアシルCoAのアルファ炭素に結合した特定の水素を引き抜く（脱プロトン化）働きをします。基質のカルボニル酸素がFADやグルタミン酸残基と水素結合することでプロトンの引き抜きやすい環境が作られますが、中でもグルタミン酸残基によるアルファ炭素からのプロトン除去が主導的に行われます。アルファ炭素の脱プロトン化に続いて、ベータ炭素に結合した水素もFADの特定の位置（N-5位）へと移動します。この一連の電子とプロトンの動きにより、基質のアシルCoAはアルファ炭素とベータ炭素の間に二重結合を持つ不飽和チオエステルへと変換されます。この間、FADは酵素と特定の水素結合や疎水性相互作用によってしっかりと結合しています。FADが水素を受け取ると、分子内に電子の偏りが生じ、特に特定の部位（N-1窒素に隣接する酸素など）に一時的な負電荷が現れます。この負電荷は共鳴構造によって非局在化されることで安定化され、さらに酵素内のアミノ酸残基との間の水素結合もこの電荷の安定化に寄与します。

欠損による疾患

アシルCoAデヒドロゲナーゼの機能が低下または失われると、脂肪酸を効率的に分解する能力が著しく損なわれ、全身の代謝機能に深刻な影響を及ぼします。この酵素の欠損による疾患の中でも、特に中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼの異常に起因するMCADD（中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症）は比較的よく知られており、脂肪酸酸化障害として生命に関わる重篤な代謝疾患を引き起こす可能性があります。

MCADDの主な症状としては、空腹時に十分なエネルギーを作り出せない絶食不耐性、それによる重度の低血糖、そして場合によっては乳幼児突然死症候群との関連性が指摘されています。これらの症状は、脂肪をエネルギーとして利用したり、糖を作り出したりする代謝経路が滞ることで引き起こされます。特に絶食時には、糖新生に必要なアセチルCoAが脂肪酸分解から供給されないため低血糖を招きます。さらに、未分解の脂肪酸などが血液中に蓄積し、体液が酸性に傾くアシドーシスを招くこともあります。

MCADDの症例の約9割は、この酵素を作る遺伝子に生じた特定の突然変異が原因とされています。この遺伝的な背景から、特に乳幼児突然死症候群との関連性について研究が進められています。年間およそ2万人に1人の割合で、このMCADDをもって生まれる赤ちゃんがいると報告されています。MCADDの原因となる遺伝子変異は劣性遺伝の形式をとるため、患者の両親は通常、自身は発症していなくてもその変異遺伝子を一つずつ持っている「保因者」であることが多いです。

MCADDの主な原因変異

ヒトのMCADDで最も頻繁に見られる遺伝子変異は、酵素を構成するアミノ酸配列の304番目に位置するリシン（Lys-304）が、たった一つのDNAの変化によってグルタミン酸に置き換わる（単一点突然変異）というものです。通常、Lys-304は周囲のアミノ酸残基（Gln-342, Asp-300, Asp-346など）と水素結合を形成することで、酵素の正しい立体構造を保つ働きをしています。しかし、リシンがグルタミン酸に置き換わると、そこに新たな負電荷が生じ、これまでの水素結合が壊れてしまいます。この構造の変化は、酵素全体の正しい折りたたみ構造を歪ませ、その安定性を大きく損ないます。結果として、アシルCoAデヒドロゲナーゼは本来持つべき脂肪酸酸化の機能を十分に果たせなくなってしまうのです。この特定の変異がある場合、酵素の触媒効率は通常の10分の1程度にまで低下するとされています。

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