アセチルCoAカルボキシラーゼ

アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）

アセチルCoAカルボキシラーゼ（英: acetyl-CoA carboxylase, ACC）は、細胞の主要な代謝経路において重要な役割を担う酵素です。この酵素は、アセチルCoA分子に二酸化炭素を付加する（カルボキシル化する）反応を不可逆的に触媒し、その産物であるマロニルCoAを生成します。マロニルCoAは、その後の脂肪酸合成経路における出発物質となるため、ACCは脂肪酸の生合成を制御する上で極めて重要な酵素と位置づけられています。ACCは、ビオチン（ビタミンH）を補酵素として利用するビオチン依存性酵素であり、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）とカルボキシルトランスフェラーゼ（CT）という二つの異なる触媒機能を持っています。

構造の多様性

ACCの構造は生物種によって大きく異なります。多くの原核生物や植物の葉緑体に見られるACCは、複数の異なるポリペプチド鎖が組み合わさった複合体として存在します。このタイプでは、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）、ビオチンを運搬するキャリアタンパク質（BCCP）、カルボキシルトランスフェラーゼ（CT）といった個別の機能が、それぞれ別のサブユニットによって担われています。一方、ヒトを含む大部分の真核生物の細胞質に存在するACCは、単一の非常に大きなポリペプチド鎖の中にこれらの機能ドメインを複数持つ、多ドメイン酵素として進化しました。植物の細胞質にもこのタイプのACCが見られます。この単一ポリペプチド鎖型のACCには、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）、ビオチン結合（BB）、カルボキシトランスフェラーゼ（CT）、そしてATP結合（AB）といった機能的な領域が存在します。AB領域はBC領域内に位置します。ビオチンは、BB領域内の特定のリジン残基に長い側鎖を介して共有結合しています。BB領域はBCドメインとCTドメインの間に配置されており、これによりビオチンは両方の活性部位間を効率的に移動し、カルボキシル基を受け渡しすることができます。

哺乳類では、主にACC1（ACACA遺伝子にコードされる）とACC2（ACACB遺伝子にコードされる）という二つのアイソフォームが発現しています。両者の主な構造上の違いは、ACC2のN末端にミトコンドリアへの輸送を指示する配列が存在する点です。

反応機構

ACCによるアセチルCoAのカルボキシル化反応は、二つの連続した段階を経て進行します。第一段階では、BCドメインの働きにより、ATPのエネルギーを利用してビオチンがカルボキシル化されます。この際に用いられる二酸化炭素の供給源は、細胞内の重炭酸イオンです。この反応は、ATPの加水分解と共役してビオチンにカルボキシル基が付加されるプロセスです。続いて第二段階では、CTドメインの触媒作用によって、ビオチンに結合したカルボキシル基がアセチルCoA分子へと転移されます。この転移反応によって、最終産物であるマロニルCoAが生成されます。

BCドメインの活性部位では、反応に関わる重要なアミノ酸残基（例えばGlu296、Arg338、Arg292）やマグネシウムイオン（Mg2+）が、基質の結合や反応の進行を助けています。特に、Glu296は重炭酸イオンの脱プロトン化を促進すると考えられています。重炭酸イオンのpKaは比較的高いですが、酵素の働きによってその見かけのpKaが低下し、反応が容易になると推測されています。脱プロトン化された重炭酸イオンの酸素原子は、求核攻撃によってATPのγリン酸を攻撃し、不安定なカルボキシリン酸中間体を形成します。この中間体は速やかに二酸化炭素とリン酸イオンに分解されます。遊離したリン酸イオンはビオチンを脱プロトン化し、その結果生じるエノラートが二酸化炭素を攻撃することで、カルボキシビオチンが生成されます。一方、CTドメインにおける具体的な反応機構については、BCドメインほど詳細には解明されていません。カルボキシル基の転移は、ビオチンから二酸化炭素が脱離し、同時にまたは協調的にアセチルCoAのメチル基からプロトンが引き抜かれ、生成したエノラートが二酸化炭素を取り込むことでマロニルCoAが形成されると考えられています。

細胞内での機能

ACCの主要な機能は、脂肪酸代謝の精緻な調節を行うことにあります。ACCが活性化されてマロニルCoAが多く産生されると、このマロニルCoAは新たな脂肪酸鎖を合成するための材料として供給されます。さらに、マロニルCoAは、ミトコンドリアにおける脂肪酸の分解経路であるβ酸化の重要な調節因子としても働きます。具体的には、マロニルCoAはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT1、アシルCoAカルニチンアシルトランスフェラーゼの一種）という酵素の働きを阻害します。CPT1は脂肪酸をミトコンドリア内に輸送するために必要な酵素であるため、マロニルCoAによるCPT1の阻害は、脂肪酸のミトコンドリア内への取り込みとそれに続くβ酸化を抑制することにつながります。

哺乳類におけるACC1とACC2は、その細胞内局在と機能において異なる役割を分担しています。ACC1は主に細胞質に存在し、脂肪組織や授乳期の乳腺といった脂肪酸合成が活発な組織に豊富に発現しています。その主要な機能は、脂肪酸合成経路へのマロニルCoA供給を通じた合成の調節です。一方で、ACC2はN末端の配列によりミトコンドリア膜付近に局在することが多く、骨格筋や心臓のような脂肪酸酸化によるエネルギー産生が主体の組織でより多く見られます。ACC2によって生成されたマロニルCoAは、主にCPT1を阻害することで脂肪酸のβ酸化を制御する役割を担っていると考えられています。肝臓のように脂肪酸の合成と酸化がどちらも活発な組織では、ACC1とACC2の両方が高いレベルで発現しています。また、ACC1のミトコンドリアアイソフォーム（mACC1）は、特定の条件下でミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）にマロニルCoAを供給し、リポ酸生合成などに部分的に寄与する可能性も示唆されています。

活性の調節

哺乳類のACCの活性は、非常に複雑な機構によって調節されています。この調節は、生成されるマロニルCoAの細胞内プールを制御し、脂肪酸合成を促進するか、あるいは脂肪酸酸化を抑制するかといった代謝状態を決定します。

調節は転写レベル、アロステリック効果、そして共有結合修飾（主にリン酸化）など、様々な段階で行われます。ACC遺伝子の発現は、細胞の栄養状態に応じて複数のプロモーターによって制御されており、これにはインスリン応答性のSREBP1や、高炭水化物食に応答するChREBPといった転写因子が関与します。アロステリック調節としては、クエン酸がACCを活性化する代表的な因子です。クエン酸はACCの分子が集合体（重合体）を形成することを促進し、これによって酵素活性が増大すると考えられていますが、重合と活性化の関係の詳細はまだ完全には明らかではありません。その他、グルタミン酸なども活性化因子として知られています。一方、長鎖および短鎖のアシルCoAは、ACCの活性を抑制するネガティブフィードバック因子として働きます。

リン酸化による調節も極めて重要です。特に細胞のエネルギー状態の変化に応答して活性化されるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、ACCをリン酸化する主要なキナーゼです。AMPKはACC1およびACC2上の複数のセリン残基をリン酸化することで、酵素を不活性化します。ACC1の場合、Ser79、Ser1200、Ser1215などがAMPKによる主要なリン酸化部位として同定されています。プロテインキナーゼA（PKA）もACCをリン酸化することが知られていますが、その生理的な役割についてはまだ十分に解明されていません。これらのキナーゼ以外にも、ACCには多くのリン酸化候補部位が存在することから、他の調節キナーゼの存在も示唆されています。

臨床的な意義

ACCは脂質代謝の中心的な交差点に位置するため、様々な疾患の治療標的として注目されています。特に、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（NASH）といったメタボリックシンドローム関連疾患や、新たな抗生物質の開発といった分野で臨床応用の可能性が探られています。例えば、細菌とヒトのACCの構造的な違いを利用して、細菌のACCに特異的に作用する抗生物質を設計することで、ヒトへの副作用を抑える試みが行われています。

また、動物モデルを用いた研究では、ACC2を欠損させたマウスが、通常よりも多くの餌を摂取しても、脂肪酸の酸化を持続させ、体脂肪量の減少や体重の低下が見られることが報告されています。これらのマウスは糖尿病に対しても抵抗性を示しました。一方で、ACC1が欠損したマウスは胚発生の非常に早い段階で致死となることが分かっています。これらの結果は、ACC2が脂肪酸酸化の調節において重要な役割を果たしていることを示唆しており、ヒトにおける治療においてACC2を選択的に阻害することの有効性が議論されています。実際に、フィルソコスタット（Firsocostat）というACCのBCドメインにアロステリックに作用する強力な阻害剤が、NASHなどの治療薬候補として臨床試験段階にあります。

さらに、特定の寄生虫（例えばマラリア原虫を含むアピコンプレックス門の生物）は、植物由来のACCアイソフォームに似た酵素に依存して生存しています。このため、除草剤として利用されている植物選択的なACC阻害剤が、これらの寄生虫感染症に対する新たな治療薬となる可能性も示唆されています。また、ACSF3遺伝子の欠損による代謝性疾患であるマロン酸およびメチルマロン酸尿合併症（CMAMMA）の一部には、ミトコンドリア脂肪酸合成経路におけるACSF3の機能不全を、ACC1のミトコンドリア局在型（mACC1）が部分的に補償していることが関与している可能性が指摘されています。これらの知見は、ACCの機能が様々な病態と関連していることを示しており、今後の研究や薬剤開発への期待が高まっています。

アセチルCoAカルボキシラーゼ