脂肪酸の合成

脂肪酸合成

脂肪酸合成（Fatty acid synthesis）とは、生物がアセチルCoAやマロニルCoAといった比較的単純な分子を基に、より複雑な構造を持つ脂肪酸を作り出す生化学的な過程です。細胞膜の主要な構成成分である脂肪酸は、ほとんど全ての生物にとって生命活動に不可欠であり、この合成経路は非常に普遍的です。特に、炭素鎖の長い飽和脂肪酸であるパルミチン酸（炭素数16）の合成、およびそこから派生するさらなる炭素鎖の伸長や、分子内に不飽和結合を導入する反応などが、一般的に「脂肪酸合成」と呼ばれます。短鎖や中鎖の脂肪酸は、より長い脂肪酸の分解（β酸化）や糖質の発酵などによって生じることが多いため、通常はこの合成経路には含められません。

基本的な合成経路：直鎖型飽和脂肪酸の合成

天然に存在する脂肪酸の多くは、炭素数が偶数で枝分かれのない直鎖構造をしています。その代表例がパルミチン酸です。

出発物質の準備

脂肪酸合成の最初の出発物質となるのは、アセチルCoA（炭素数2）とマロニルCoA（炭素数3）です。ヒトを含む動物の場合、食物から摂取した糖質が解糖系を経てピルビン酸に変換され、さらにミトコンドリア内でアセチルCoAが生成されます。ミトコンドリアで生成されたアセチルCoAは、直接細胞質基質へ輸送されにくいため、オキサロ酢酸と結合してクエン酸の形となり細胞質基質へ運ばれます。そこでATP-クエン酸リアーゼという酵素によって再びアセチルCoAとオキサロ酢酸に分解され、脂肪酸合成に利用されます。マロニルCoAは、アセチルCoAに二酸化炭素が付加される反応によって細胞質基質で合成されます。これらの出発物質は、実際に反応が始まる前にアシルキャリアータンパク質（ACP）と呼ばれるタンパク質と結合し、活性化されたアセチルACPおよびマロニルACPとなります。

炭素鎖の伸長

活性化されたアセチルACPとマロニルACPから脂肪酸の炭素鎖が作られていきます。この伸長反応は4つの段階が繰り返されるサイクルで行われます。最初にアセチルACPとマロニルACPが結合し、炭素数4の化合物が生成される際に二酸化炭素が1分子放出されます。これにより、1回のサイクルごとに脂肪酸の炭素鎖は2個ずつ増加します。続く3つの段階では、生成した化合物の還元や脱水反応が行われます。この4段階のサイクルが何度も繰り返され、最終的に炭素数16のパルミトイルACPが合成されます。パルミトイルACPからACPが切り離されることで、パルミチン酸が生成されます。この過程では、アセチルCoAとマロニルCoAが出発物質となるため、原則として偶数個の炭素を持つ脂肪酸が合成されます。

脂肪酸合成を触媒する酵素：FAS

アセチルCoAやマロニルCoAの生成以降の全ての脂肪酸合成経路は、脂肪酸合成酵素（Fatty acid synthase; FAS）という複合的な酵素システムによって触媒されます。FASには大きく分けてI型（FAS I）とII型（FAS II）が存在します。FAS Iは、脂肪酸合成に必要な一連の酵素活性を持つ機能ドメインが、単一の巨大なタンパク質として連結している構造を持ちます。これに対し、FAS IIは、それぞれの酵素活性が独立した個別のタンパク質として存在し、これらが集合して複合体を形成します。FAS Iは動物、一部の菌類（酵母など）、特定の細菌グループ（マイコバクテリアなど）に見られ、FAS IIは大部分の細菌、真核生物（動物以外）、そして古細菌に分布しています。どちらのタイプも、炭素鎖伸長サイクルの反応自体は共通しており、電子供与体としてNADPHを利用します。FAS IとFAS IIは進化的に関連があり、さらにポリケチド合成酵素（PKS）とも深い関わりがあります。FAS IはFAS IIに比べて効率がやや劣るため、パルミチン酸だけでなく、炭素数12（ラウリン酸）や14（ミリスチン酸）などの比較的短い脂肪酸も副産物として一部生成することがあります。

パルミチン酸以降の合成

パルミチン酸が合成された後、必要に応じてさらなる加工が行われます。炭素数を増やす伸長反応は、主に細胞質基質ではなく小胞体で行われ、ステアリン酸（炭素数18）などが生成されます。また、脂肪酸の分子内に二重結合を導入して不飽和脂肪酸を合成する反応も重要です。

不飽和脂肪酸の合成には、酸素を必要としない嫌気性経路と、酸素を必要とする好気性経路があります。多くの細菌が嫌気性経路を持ち、飽和脂肪酸合成の中間体に不飽和結合を導入します。一方、真核生物や一部の細菌は好気性経路を利用し、デサチュレーゼと呼ばれる酵素が酸素を用いて特定の炭素間に二重結合を導入します。ヒトを含む哺乳類は特定のデサチュレーゼを持たないため、リノール酸（ω-6系）やα-リノレン酸（ω-3系）のような特定の多価不飽和脂肪酸を自ら合成できず、食物から摂取する必要があります。これらは必須脂肪酸と呼ばれ、体内では他の生理活性物質の前駆体となります。

多様な構造を持つ脂肪酸の合成

直鎖状の偶数炭素数飽和脂肪酸以外にも、自然界には多様な構造を持つ脂肪酸が存在し、それぞれ固有の合成経路を持ちます。

奇数炭素数脂肪酸: アセチルCoAの代わりにプロピオニルCoA（炭素数3）を出発物質（プライマー）として用いることで、偶数炭素数脂肪酸と同様の機構で合成されます。反芻動物や一部の植物に見られます。
分岐鎖脂肪酸: 細菌において特に多様で、細胞膜の大部分を占める種もあります。主にアミノ酸由来のα-ケト酸や特定の分岐を持つ短鎖脂肪酸をプライマーとして使用し、FASと同様の機構で合成されます。ただし、イソプレノイド由来のフィタン酸のように、テルペン生合成経路を経て作られる例外もあります。
* 環状飽和脂肪酸: 分子内に炭化水素環を持つ脂肪酸で、一部の植物や細菌に見られます。シクロプロパン環を持つものは不飽和脂肪酸の二重結合にメチル基が付加されてできます。アナモックス細菌が持つラデラン酸のような特殊な環状構造を持つものや、ω末端にシクロヘキサン環などを持つω-アリシクロ脂肪酸なども存在します。ω-アリシクロ脂肪酸は、FASによる合成と同様に、環状構造を持つ化合物をプライマーとして利用することで合成されます。

古細菌と無機合成

バクテリアや真核生物が細胞膜に脂肪酸を普遍的に使用するのに対し、古細菌の多くは脂肪酸ではなくイソプレノイド由来の脂質を細胞膜に用いています。そのため、大部分の古細菌は長鎖脂肪酸の合成経路を持ちません。しかし、一部の古細菌（ハロアーキアなど）は脂肪酸を合成することが知られており、その経路はバクテリアや真核生物とは異なる特徴を持つ可能性が示唆されています（例：ACPが存在しない）。

また、脂肪酸は生命の存在しない環境でも無機的な化学反応（例：フィッシャー・トロプシュ合成）によって生成することが実験的に示されています。このことから、太古の地球において生命が誕生する以前に無機的に合成された脂肪酸が、最初の細胞膜の材料となったのではないかという仮説も提唱されています。

このように、脂肪酸合成は生物種や脂肪酸の種類によって多様な経路を持ちますが、共通する基本的なメカニズムに基づき、生命維持に不可欠な多様な脂質分子を生み出しています。

もう一度検索