アルトレタミン

アルトレタミン（Altretamine）

アルトレタミンは、悪性腫瘍、特に進行した卵巣癌の治療に用いられる経口投与可能な薬剤の一つです。この薬剤は、既存の標準治療が奏効しなかったり、治療後に再発したりした場合の「サルベージ治療」としての役割を担っています。国際的には、米国において1990年に医薬品として承認され、難治性または再発性の卵巣癌患者さんの緩和的治療に単剤で使用されることが認められています。しかし、日本では現在のところ承認されておらず、臨床での使用はできません。

他の抗がん剤と比較して毒性が比較的低いという利点が指摘されており、難治性卵巣癌に対する治療選択肢の一つとして重要視されています。

作用機序

アルトレタミンがどのようにして癌細胞の増殖を抑制するのか、その正確なメカニズムは完全には明らかになっていません。しかし、医学的な分類システムであるMeSHにおいては、「アルキル化抗腫瘍薬」として位置づけられています。ただし、一般的なアルキル化剤とは異なり、独特の化学構造を持っています。

体内に取り込まれたアルトレタミンは、主に肝臓のCYP450と呼ばれる酵素群によって代謝されます。この代謝の過程で、分子中のメチル基が外れる「N-脱メチル化」という反応が起こります。この反応の結果、弱いアルキル化作用を持つホルムアルデヒドが生成されると考えられており、これが腫瘍細胞にダメージを与える一因と推測されています。アルトレタミンを口から服用した場合、消化管で吸収された後に肝臓を通過する際、多くの量が代謝を受けます（これを初回通過効果といいます）。このとき主に、もとの分子からメチル基が1つまたは2つ外れた代謝物が生じます。これらの代謝物は、さらに腫瘍細胞内でも脱メチル化反応を受け、その場でホルムアルデヒドを放出すると考えられています。

また、CYP450による代謝の途中では、一時的に「カルビノールアミン（メチロール）」と呼ばれる不安定な中間体ができます。この中間体から、DNAの構成要素であるグアニンやシトシンといった塩基、あるいは細胞内のタンパク質などと化学的に結合しやすい「求電子性イミニウム種」という反応性の高い分子が生成されることも分かっています。実験室での研究により、このイミニウム中間体とホルムアルデヒドの両方が、DNAの二重らせん構造の中で鎖と鎖の間、あるいはDNAとタンパク質の間に異常な結合（DNA架橋、DNA-タンパク質鎖間架橋）を形成することが確認されています。これらのDNAやタンパク質への作用が、癌細胞の複製や機能に障害を与え、増殖を抑制することにつながると考えられています。しかし、アルトレタミンの抗腫瘍活性において、これらのDNA架橋がどれほど重要な役割を果たしているのかについては、まだ完全に解明されていません。

副作用

アルトレタミンを使用する際に現れる可能性のある主な副作用としては、以下のものが知られています。

吐き気（嘔気）
嘔吐
貧血（血液中の赤血球などが減少する）
感覚神経炎（手足のしびれや感覚異常など、末梢神経の障害）

薬物相互作用

アルトレタミンは、他の薬剤と併用することで、その効果や安全性に影響が出る場合があります。

ピリドキシン（ビタミンB6）: アルトレタミンによって引き起こされる神経障害を軽減する効果が期待されますが、アルトレタミンとシスプラチンを一緒に使用する際の抗腫瘍効果を低下させる可能性が報告されています。
MAO阻害薬: うつ病治療などに用いられるMAO阻害薬とアルトレタミンを同時に使用すると、重度の起立性低血圧（立ち上がった際に急激に血圧が下がる状態）を引き起こす危険性があります。
シメチジン: 胃潰瘍などの治療に用いられるシメチジンは、アルトレタミンが体外に排出される速度を遅くし、体内に留まる時間（半減期）を長くすることで、アルトレタミンの濃度が高まり、毒性が増強される可能性があるため注意が必要です。

関連項目

トリエチレンメラミン

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