シスプラチン

シスプラチン：抗がん剤としての効果、副作用、および開発の歴史

シスプラチン（シス-ジアミンジクロロ[白金]）は、白金錯体に分類される抗悪性腫瘍剤（抗がん剤）です。その名称は、分子構造におけるシス型配置に由来します。シスプラチンは、1845年にペイロン塩として合成されましたが、抗がん作用が発見されたのは1960年代後半です。バーネット・ローゼンバーグらの研究により、シスプラチンが細菌の増殖を抑制することが偶然発見され、その後、動物実験で抗腫瘍効果が確認されました。当初は強い腎毒性のため開発が中断されましたが、水分補給と利尿薬の併用により腎障害が軽減できることが判明し、1970年代後半から臨床使用が始まりました。現在では、世界中で広く使用されている重要な抗がん剤の一つです。

作用機序

シスプラチンの抗がん作用は、DNAに結合することで発揮されます。シスプラチンはDNAの塩基であるグアニンやアデニンのN7位に結合し、DNA鎖内架橋を形成します。このDNA損傷により、細胞の増殖が阻害され、アポトーシス（細胞死）が誘導されます。シスプラチンの異性体であるトランス体は、DNAへの結合能が低いため、抗がん作用を示しません。

臨床応用と効能・効果

シスプラチンは、様々な固形癌の治療に用いられています。主な適応症としては、睾丸腫瘍、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、頭頸部癌などがあります。単剤療法だけでなく、他の抗がん剤との併用療法でも広く使用されています。たとえば、悪性胸膜中皮腫へのペメトレキセドとの併用、悪性骨腫瘍へのドキソルビシンとの併用などが挙げられます。また、M-VAC療法（シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン併用療法）は尿路上皮癌の治療に用いられることがあります。しかし、肝細胞癌への動注療法など、適用には注意が必要です。

副作用

シスプラチンの主な副作用は、腎毒性、悪心・嘔吐、聴力障害、神経毒性などです。

腎毒性

シスプラチンは主に近位尿細管細胞を障害します。腎毒性を軽減するためには、シスプラチン投与前後における十分な水分補給と強制利尿が不可欠です。

悪心・嘔吐

シスプラチン投与後の悪心・嘔吐は、5-HT3受容体拮抗薬、ステロイドホルモン、メトクロプラミドなどの制吐剤で軽減できます。

聴力障害

シスプラチンは蝸牛の外側有毛細胞を障害し、難聴を引き起こす可能性があります。聴力障害は不可逆的な場合が多く、定期的な聴力検査が重要です。

神経毒性

シスプラチンは、視覚障害や聴覚障害などの神経毒性を引き起こす可能性があります。そのメカニズムは完全には解明されていませんが、NHE-1酵素の阻害や細胞骨格の変化が関与している可能性が示唆されています。

その他の副作用

溶血性貧血なども報告されています。

シスプラチン抵抗性

長期間のシスプラチン治療により、シスプラチン抵抗性が出現することがあります。抵抗性のメカニズムは多様で、薬物排出能の増加、薬物不活性化、アポトーシス抑制、DNA修復機構の活性化などが挙げられます。シスプラチン抵抗性の克服には、オキサリプラチンやパクリタキセルなどの他の抗がん剤との併用療法が検討されています。

合成経路

シスプラチンの合成は、トランス効果を利用した巧妙な反応です。[テトラクロリド白金]酸カリウムを出発物質とし、アンモニアを段階的に付加することでシス型異性体を合成します。トランス効果とは、配位子によって白金イオンへの他の配位子の結合しやすさが変化する現象です。

まとめ

シスプラチンは、効果的な抗がん剤ですが、強い副作用も伴います。そのため、投与にあたっては、患者の状態を十分に考慮し、適切な管理と副作用への対応が必要です。また、シスプラチン抵抗性の問題も考慮し、最適な治療戦略を立てることが重要です。継続的な研究により、より安全で効果的なシスプラチンの使用方法、そしてシスプラチン抵抗性を克服する新たな治療法の開発が期待されています。

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