インターロイキン-1

インターロイキン-1 (IL-1)：炎症反応の司令塔

インターロイキン-1（IL-1）は、生体内で炎症反応を制御する重要な生理活性物質であるサイトカインの一種です。発見された当初は、内因性発熱物質やリンパ球活性化因子として注目を集めましたが、現在では炎症反応に深く関与する炎症性サイトカインとして広く認識されています。

IL-1の構造と種類

IL-1は、分子量約17.5kDaのタンパク質で、複数のβシート構造から構成されています。現在、IL-1αとIL-1βの2つの主要な種類が同定されています。これらはアミノ酸配列は異なりますが、どちらも同じIL-1受容体に結合し、同様の生理作用を示すことが分かっています。近年では、IL-18もIL-1ファミリーに属すると考えられています。

IL-1αとIL-1βは、それぞれ約271個と269個のアミノ酸からなる前駆体として合成されます。その後、プロセシングと呼ばれる酵素による切断を受けて成熟型となり、それぞれ約159個と153個のアミノ酸になります。IL-1αのプロセシングにはカルパインが、IL-1βのプロセシングにはインフラマソーム複合体（カスパーゼ-1を含む）が関与します。成熟後のIL-1αとIL-1βはアミノ酸配列は異なっていますが、類似した三次構造を有しています。

IL-1の作用機序：受容体とシグナル伝達

IL-1は、細胞膜表面に存在するIL-1受容体（IL-1R）を介して作用します。IL-1Rには、タイプI（IL-1RI）とタイプII（IL-1RII）の2種類が存在します。IL-1RIは細胞内シグナル伝達に関与する一方、IL-1RIIはIL-1と結合しますが、シグナル伝達にはほとんど関与しません。むしろ、IL-1RIへのIL-1の結合を阻害し、IL-1の作用を抑制的に制御する役割を担っていると考えられています。さらに、細胞外に分泌される可溶性IL-1Rも存在し、IL-1を捕捉して不活性化することで炎症反応を抑制する働きがあります。

IL-1がIL-1RIに結合すると、ミエロイド系分化因子88（MyD88）といったアダプタータンパク質を介して、IL-1受容体関連キナーゼ（IRAK）が活性化されます。その後、TRAF-6などのアダプタータンパク質を介して、NF-κBやMAPキナーゼなどの転写因子を活性化し、炎症性サイトカインなどの遺伝子発現を誘導します。このシグナル伝達経路は、Toll様受容体（TLR）のシグナル伝達経路と共通点が多いことが知られています。

IL-1の生理活性：多様な影響

IL-1は、炎症反応に関わる様々な生理活性を示します。主な作用としては、以下のものが挙げられます。

発熱誘導: IL-1は、脳の視床下部にある体温調節中枢に作用し、発熱を引き起こします。
急性期タンパク質産生: IL-1は、肝臓における急性期タンパク質の産生を誘導します。
免疫細胞活性化: IL-1は、T細胞、B細胞、マクロファージなどの免疫細胞の増殖や活性化を促進します。
血管内皮細胞への作用: IL-1は、血管内皮細胞に作用し、白血球の接着や浸潤を促進します。
* 破骨細胞活性化: IL-1は、骨の吸収に関わる破骨細胞の活性を高めます。

IL-1の産生細胞とIL-1受容体アンタゴニスト

IL-1は、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、T細胞、B細胞など、様々な免疫細胞から産生されます。また、内皮細胞など、免疫細胞以外の細胞からも産生されることが知られています。

IL-1受容体アンタゴニスト（IL-1Ra）は、IL-1と構造が類似しており、IL-1受容体に結合してIL-1の作用を競合的に阻害するタンパク質です。IL-1とIL-1Raのバランスが崩れ、IL-1が過剰に産生されると、関節リウマチなどの炎症性疾患の発症に関わることが示唆されています。IL-1Raは、関節リウマチなどの治療薬として注目されており、アナキンラなど、IL-1受容体拮抗薬が開発されています。

まとめ

IL-1は、炎症反応の重要な制御因子であり、その多様な生理活性は、感染症や自己免疫疾患などの病態形成に深く関与しています。IL-1の作用機序や調節機構の解明は、炎症性疾患の治療法開発に繋がる重要な研究課題です。

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