ウイルス様粒子

ウイルス様粒子（VLP）

ウイルス様粒子（Virus-like particles, VLP）は、ウイルス粒子の外観に酷似しながらも、内部にウイルスゲノムなどの遺伝物質を含まないため、感染力を全く持たない分子複合体です。これらの粒子は、天然に存在する形態もあれば、人工的にウイルスの構成タンパク質を個別に生産し、それらを自発的に組み立てることで作製することも可能です。さらに、複数のウイルス由来の構成要素を組み合わせて、新たな特性を持つ組み換えVLPを作り出す技術も開発されています。

VLPの研究は1968年、B型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原（HBsAg）で構成された粒子が患者の血液から発見されたことから始まりました。以来、パルボウイルス、レトロウイルス（HIV）、フラビウイルス（C型肝炎ウイルス）、パラミクソウイルス（ヘニパウイルス）、さらにはバクテリオファージ（Qβ、AP205ファージなど）といった多岐にわたるウイルスのグループに由来するVLPが人工的に生産されるようになりました。これらの生産には、細菌、哺乳類細胞、昆虫細胞、酵母、植物細胞など、様々な細胞培養システムが利用されています。

興味深いことに、天然にはLTRレトロトランスポゾンから生じる構造体がVLPと呼ばれることがあります。これらは、ウイルス粒子としては未成熟であったり、構造に欠陥があったりするもので、遺伝物質を含む場合もありますが、機能的な外膜を持たないため、通常は感染性を示しません。また、一部の寄生バチは、病原遺伝子のみを含む（または主要なウイルス遺伝子を含まない）ポリドナウイルス由来のVLPベクターを利用して、宿主である昆虫を制御しています。

応用分野

VLPは、そのユニークな特性から、様々な分野での応用が探られています。

治療薬・造影剤への応用

VLPは、遺伝子治療などの先進的な治療法において、薬剤を特定の場所に運搬する「ドラッグデリバリーシステム」の候補として注目されています。特に、試験管内（in vitro）の研究では、腫瘍細胞への薬物送達において有効性が示されています。これは、VLPが腫瘍組織において血管からの漏れやすく留まりやすいという特性（EPR効果）を持つ可能性があるためと考えられています。この特性は、薬物送達だけでなく、腫瘍の診断イメージングにも応用できる可能性があります。

ワクチンとしての活用

VLPの最も成功している応用例の一つはワクチンです。VLPはウイルスの外側を構成するタンパク質を高密度に表面に提示しており、これらのタンパク質上のエピトープ（免疫反応の標的となる部位）は、T細胞やB細胞といった免疫細胞による強力な応答を引き起こす能力があります。VLPの粒子サイズ（20-200ナノメートル）は比較的小さく、リンパ節への移行も良好です。また、VLPは遺伝物質を持たないため、体内での複製が起こらず、生ワクチンと比較して安全性の高い代替手段となり得ます。

既に、B型肝炎やヒトパピローマウイルス（HPV）に対するVLPワクチンが米国のFDA（食品医薬品局）によって承認され、広く使用されています。HPVワクチンとしては、グラクソ・スミスクライン社のサーバリックスや、メルク社のガーダシル/ガーダシル9があります。これらは、特定の型のHPV由来のL1タンパク質からなる組み換えVLPを主成分とし、免疫応答を高めるアジュバントが添加されています。また、マラリア（熱帯熱マラリア原虫Plasmodium falciparumの一部とB型肝炎ウイルス抗原を組み合わせたVLP）を標的としたワクチンMosquirix (RTS,S) もEUの規制機関から承認されています。

通常のワクチン開発が開始から投与まで9ヶ月程度かかるのに対し、VLPワクチンは標的となるウイルス株の遺伝情報が判明すれば早期に生産を開始でき、最短12週間での投与開始が可能とされています。初期臨床試験では、インフルエンザVLPワクチンが特定のインフルエンザウイルス株に対して完全な免疫応答を誘導した事例も報告されており、ノババックスやメディカゴ社などがインフルエンザVLPワクチンを、ノババックス社はCOVID-19に対するVLPワクチンの臨床試験を進めています。チクングニアウイルスに対するワクチンも、非臨床試験段階でVLPが用いられています。

脂質粒子としての利用

膜内在性タンパク質の研究を目的として、VLP脂質粒子が開発されています。これは、研究対象の膜タンパク質を、その構造を保ったまま高濃度に組み込むように設計された、安定で純度の高い均一な粒子です。膜タンパク質は生体の様々な機能に関与しており、多くの医薬品の標的となっていますが、その疎水性のため細胞外での取り扱いが困難です。VLP脂質粒子は、GPCR（Gタンパク質共役受容体）、イオンチャネル、ウイルスのエンベロープタンパク質など、多種多様な膜タンパク質を構造的に完全な形で組み込むことができます。これらの粒子は、抗体スクリーニング、免疫原の作製、リガンド結合アッセイといった多くの応用技術の基盤となっています。

特性

自己組織化

VLPは、構成要素であるタンパク質が適切な条件下で自然に集まって粒子構造を形成する「自己組織化」という現象を起こします。当初は、この現象はウイルスの自己組織化と同じだと考えられていました。試験管内（in vitro）での自己組織化は古くから知られていましたが、生体細胞内（in vivo）でのVLP自己組織化においては、試験管内で問題となる凝集過程と競合するため、凝集体形成を防ぐ特別なメカニズムが存在することが示唆されています。

VLP表面への標的分子結合

特定の細胞への送達、免疫応答の強化、診断目的など、様々な機能を持たせるために、タンパク質、核酸、低分子などの分子をVLPの表面に結合させる試みが行われています。目的の分子をVLPを構成するウイルスタンパク質と遺伝的に融合させる方法もありますが、VLPの自己組織化に影響を与えたり、タンパク質以外の分子には適用が難しかったりする場合があります。より一般的な方法としては、VLPが組み立てられた後に、架橋剤を用いた化学的な結合、遺伝コードを改変して導入した反応性の高い非天然アミノ酸を利用した結合、あるいはSpyTag/SpyCatcherシステムなどの特定の結合反応を用いて、目的分子をVLP表面に共有結合させる手法が用いられています。この表面修飾技術は、結合させた分子に対する免疫応答を特異的に誘導する効果があり、高いレベルの中和抗体を誘導したり、免疫寛容を打破したりする可能性も秘めています。

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