ウルマン反応

ウルマン反応：銅触媒による多様なカップリング反応

ウルマン反応は、20世紀初頭にフリッツ・ウルマンによって報告された、銅触媒を用いる有機化学反応です。主に、ハロゲン化アリールをカップリングさせる反応として知られています。大きく分けて、ハロゲン化アリール同士をカップリングさせる「ウルマン反応（狭義）」と、ハロゲン化アリールとアミン、フェノール、チオールなどのヘテロ原子を含む化合物とのカップリング反応である「ウルマン縮合」があります。

ウルマン反応（狭義）：ビフェニル誘導体の合成

1901年にウルマンが報告したこの反応は、金属銅を用いて2分子のハロゲン化アリールをカップリングさせ、ビフェニル誘導体を合成する反応です。ウルツ・フィッティヒ反応もビフェニルの合成に用いられていましたが、ウルマン反応は適用可能な基質の範囲が広く、パラジウム触媒を用いたカップリング法が登場するまでは、ビフェニル誘導体の主要な合成法でした。高温条件を必要とし、収率も必ずしも高くなかったものの、幅広い合成化学者に利用されてきました。

反応機構は、銅によるハロゲン化アリールの一電子還元、ハロゲン化物イオンの脱離によるフェニルラジカルの生成、さらなる一電子還元によるフェニル銅の生成、そしてフェニル銅のハロゲン化アリールへの酸化的付加と還元的脱離を経てビフェニルが生成する、という複雑な過程を経ると考えられています。近年では、鉄や銅触媒を用いたクロスカップリング反応において、ウルマン型カップリングが副反応として生じることも知られています。

ウルマン縮合：アリール-ヘテロ原子結合の形成

1903年にウルマンが報告したウルマン縮合は、ハロゲン化アリールとアミン、フェノール、チオールなどのヘテロ原子を含む化合物とのカップリング反応です。アミンとの反応はウルマンに先立つ1885年にジョルダンによって、アミドとの反応はウルマンの助手であったイルマ・ゴルトベルクによって1906年に報告されており、これらの歴史的経緯から、この反応はジョルダン-ウルマン-ゴルトベルク反応と呼ばれることもあります。

オリジナルのウルマン縮合は、高温、強塩基、長時間の反応など、厳しい反応条件を必要とし、収率も低く、基質の適用範囲も限られていました。しかしながら、近年、この反応の改良が著しく進展しており、現代有機化学において最も重要な発展分野の一つとなっています。特に、ハロゲン化アリールとアミンをカップリングさせる反応は、医薬品や機能性材料の合成において非常に重要です。

ウルマン反応の改良

オリジナルのウルマン反応の欠点を克服するために、様々な改良が試みられてきました。主な改良点としては、以下の3点が挙げられます。

1. アリールホウ酸の使用: 1997年にチャンら、エヴァンスら、ラムらの3グループから同時に報告されたこの改良法は、ハロゲン化アリールの代わりにアリールホウ酸を用いることで、室温での反応を可能にしました。酢酸[銅]を触媒、トリエチルアミンまたはピリジンを塩基として用い、ジクロロメタンを溶媒として用いるのが一般的です。この条件下では、加熱すると酸素が溶媒から抜けてしまい収率が低下するため、室温で反応を行うのが最適です。

2. 配位子の使用: 1999年、ブッフバルトは1価の銅塩にジアミン系の配位子（フェナントロリン、trans-1,2-シクロヘキサンジアミンなど）を加えることで、銅の使用量を大幅に削減できることを示しました。リン酸カリウムを塩基、トルエンを溶媒として用いることで、110 ℃程度の穏和な条件下で反応が進行します。

3. 酢酸セシウムの使用: 福山らによって、ヨウ化アリールのアミノ化に、2当量のヨウ化銅(I)と酢酸セシウムの組み合わせが有効であることが示されました。室温から90 ℃程度の温度で反応が進行し、分子内反応ではインドール・キノリン誘導体が効率的に合成できます。

これらの改良により、ウルマン反応はより温和な条件下、高収率で、幅広い基質に適用できる反応へと進化しました。現在では、医薬品や材料科学の分野で広く利用されています。ブッフバルト・ハートウィッグ反応など、パラジウム触媒を用いた類似のカップリング反応と並んで、現代有機化学における重要な反応の一つとして位置づけられています。

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