オラパリブ

オラパリブ（Olaparib）

オラパリブは、アストラゼネカ社によって開発された分子標的治療薬であり、製品名「リムパーザ（Lynparza）」として広く知られています。開発段階ではAZD-2281やKu-0059436といったコード名で呼ばれていました。この薬剤は、特定の種類の癌治療に用いられるPARP阻害剤という薬剤クラスに属します。

作用機序

PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）は、細胞が損傷したDNAを修復するために使用する重要な酵素ファミリーです。特に、一本鎖DNAの切断修復に中心的な役割を果たします。オラパリブは、このPARP酵素、特にPARP-1とPARP-2に対して選択的に結合し、その酵素活性を強力に阻害します。

細胞がDNA損傷を受けた際、通常は複数の修復経路が働いてゲノムの安定性を維持します。PARPが担当する一本鎖DNA修復経路が阻害されても、別の主要な修復経路である「相同組換え修復（HRR）」が機能していれば、細胞は二本鎖DNA損傷などを修復し生存することができます。

しかし、BRCA1やBRCA2といった遺伝子に変異がある癌細胞では、この相同組換え修復経路が機能不全に陥っています。このような状況下でオラパリブによってPARP経路も阻害されると、癌細胞はDNA損傷を効果的に修復する手段をほぼ完全に失ってしまいます。修復されないDNA損傷が蓄積することで、癌細胞はアポトーシス（プログラムされた細胞死）を引き起こすか、あるいは不安定なゲノムを持つまま分裂を続けようとして最終的に死滅に至ります。この、特定の修復経路が欠損している細胞において、別の修復経路を阻害することで細胞死を誘導する現象は「合成致死」と呼ばれ、オラパリブがBRCA変異陽性のがんに高い効果を示す主要なメカニズムです。

承認と適応症

オラパリブは、その有効性が確認された後、世界各国で医薬品としての承認を取得しました。最初に、進行卵巣癌に対する治療薬として、2014年12月に米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）で承認されました。

日本国内では、2018年1月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認を取得しました。さらに、2018年7月2日には、「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳癌」への適応拡大が承認されました。

現在、オラパリブは以下の多様な癌腫・病態において治療選択肢として承認されています。

白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法
BRCA遺伝子変異陽性の卵巣癌における初回化学療法後の維持療法
相同組換え修復欠損を有する卵巣癌におけるベバシズマブ（遺伝子組換え）を含む初回化学療法後の維持療法
がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳癌
BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌
BRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵癌における白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法

これらの適応症からもわかるように、オラパリブはBRCA遺伝子変異が確認された卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵癌において、特に重要な薬剤となっています。

用法・用量

通常、オラパリブはカプセルまたは錠剤として経口で投与されます。推奨される標準的な投与量は、1回400mgを1日2回、合計で1日あたり800mgを経口摂取することです。

注意点

オラパリブは癌細胞だけでなく、正常な細胞にも存在するPARP酵素を阻害する可能性があります。この作用が、正常細胞のDNA修復機能にも影響を与え、ゲノムの不安定性を増加させたり、染色体異常を引き起こしたりするリスクが報告されています。したがって、進行した癌以外の状況でPARP阻害薬を使用する場合には、治療による利益と潜在的なリスクを慎重に評価する必要があります。

副作用

オラパリブによる治療中に現れる可能性のある副作用としては、様々なものが報告されています。特に臨床上重要視される「重大な副作用」として、以下のものが挙げられます。

骨髄抑制: 骨髄での血球産生が抑制されることにより発生します。これにより、貧血（赤血球数の減少）、好中球減少（感染症にかかりやすくなる）、白血球減少、血小板減少（出血しやすくなる）、リンパ球減少など、多様な血球成分の減少が起こり得ます。これらの骨髄抑制に関連する副作用は、比較的高い頻度で報告されています。
間質性肺疾患: 肺の組織に炎症が生じる比較的まれな副作用ですが、重篤化する可能性があります。呼吸困難や咳などの症状が現れた場合には、速やかに医師に連絡する必要があります。

これらの副作用を含む様々な症状について、治療期間中は医師や医療スタッフによる継続的な観察と適切な管理が行われます。

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