オルニチントランスカルバミラーゼ

オルニチントランスカルバミラーゼ (Ornithine transcarbamylase, OTC)

オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）は、生体内における重要な代謝経路、特にアンモニアの解毒に関わる酵素の一つです。この酵素は、カルバモイルリン酸とオルニチンという二つの物質を基質として、シトルリンとリン酸を生成する反応を触媒します。この反応は、哺乳類においては細胞のミトコンドリア内で進行し、尿素回路と呼ばれる代謝経路の一部を構成しています。尿素回路は、体内で生成される毒性の高いアンモニアを、比較的毒性の低い尿素へと変換し体外へ排泄可能にする、生命維持に不可欠なシステムです。

一方で、植物や微生物においては、OTCはアルギニンというアミノ酸の生合成経路においても同様の反応を触媒しており、その役割は生物種によって異なります。しかし、ヒトを含む哺乳類においては、その主な役割はアンモニアの代謝、すなわち尿素回路における機能に集約されます。

構造的特徴

OTCは、三つの同一または類似のポリペプチド鎖が集まって形成される、三量体構造をとります。この三量体ユニットのうち、それぞれ一つのモノマー（単量体ユニット）が、酵素反応に必要なカルバモイルリン酸の結合部位と、もう一方の基質であるオルニチンまたはその誘導体のアミノ酸結合部位を備えています。残りの二つのモノマーは、それぞれ異なる基質認識に関わるドメインを有しており、全体として複雑な相互作用を通じて機能を発揮します。

この酵素の構造は、中央に位置するβシート構造が、その両側面を囲むαヘリックス構造によって埋め込まれたような特徴的なフォールドを示します。酵素反応が実際に進行する活性部位は、これら三つのモノマーが互いに接触する界面、すなわち三量体の接合部分に形成されており、ここで基質が結合し触媒反応が起こります。

酵素機能（反応機構）

OTCが触媒する反応は、以下のステップで進行します。まず、基質であるオルニチンの側鎖に存在するアミノ基が、もう一方の基質であるカルバモイルリン酸のカルボニル基に対して、電子を供与する求核攻撃を行います。この攻撃により、不安定な四面体型の中間体が付加物として形成されます。この中間体はすぐに構造的な変化を起こし、結合部位の再編成を経て、最終生成物であるシトルリンとリン酸が遊離されます。このようにして、OTCは尿素回路における重要なステップを効率的に進行させます。

オルニチントランスカルバミラーゼ欠乏症

ヒトにおいて、OTCをコードする遺伝子に変異が生じ、酵素の活性が低下または失われると、オルニチントランスカルバミラーゼ欠乏症（OTC欠損症）と呼ばれる遺伝性疾患を引き起こします。この疾患は、X染色体連鎖劣性遺伝の形式をとることが知られており、男性に多く発症し重症化する傾向があります。

OTCの機能が不十分になると、尿素回路におけるアンモニアの処理能力が著しく低下します。その結果、血中のアンモニア濃度が異常に高くなる高アンモニア血症を来します。アンモニアは特に脳にとって非常に毒性が高く、高アンモニア血症は意識障害、昏睡、痙攣といった重篤な神経学的症状を引き起こし、速やかに治療が行われない場合、脳障害や死に至ることもあります。

また、アンモニア濃度の上昇は、他の代謝経路にも影響を及ぼします。例えば、脳内でアンモニアを解毒するためにグルタミンが過剰に合成されることで、グルタミン酸やアラニンといった特定のアミノ酸の血中濃度も上昇することが観察されます。一方で、尿素回路へのカルバモイルリン酸の供給が滞るため、アルギニノコハク酸などの尿素回路の次に続く中間代謝物の濃度は低下します。

さらに、尿素回路で消費されなかったカルバモイルリン酸は、ウリジル酸などのピリミジンヌクレオチドを合成する別の経路へと迂回されることになります。この迂回経路の活性化により、代謝産物であるオロト酸が過剰に生成され、血中や尿中のオロト酸濃度が異常に高くなる、いわゆるオロト酸尿症を伴う点も、OTC欠乏症の特徴の一つです。

高アンモニア血症に対する治療は緊急を要し、血中アンモニア濃度を速やかに低下させることが最優先されます。治療法の一つとして、安息香酸ナトリウムやフェニル酢酸ナトリウムなどの窒素除去剤の投与があります。これらの薬剤は、体内でアミノ酸であるグリシンやグルタミンと結合し、腎臓から排泄されやすい結合体を形成することで、間接的に体内の窒素負荷（アンモニア源）を減少させる効果が期待できます。

OTC欠乏症は重篤な疾患ですが、早期診断と適切な治療、食事管理（低タンパク食など）によって、予後を改善することが可能です。この酵素に関する研究は、尿素回路異常症の病態理解と治療法開発において重要な意味を持っています。

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