オーロラAキナーゼ
オーロラAキナーゼ、またはオーロラキナーゼA（英語名：Aurora kinase A、略称：Aurora A）は、細胞内で重要な役割を果たす酵素の一種です。特に、細胞が増殖する際に不可欠な、有糸分裂や減数分裂といった細胞分裂のプロセスを正確に制御するセリン/スレオニンキナーゼファミリーに属しています。ヒトの場合、この酵素はAURKA遺伝子によって作られ、「セリン/スレオニン-プロテインキナーゼ6」とも呼ばれることがあります。
オーロラAキナーゼは、自身が持つ特定の部位がリン酸基によって修飾されることで活性化されます。その活性は、細胞がDNA複製を終えて次の分裂期へと移る「G2期」から、実際に核が分裂する「M期」への移行期に最も高まります。
オーロラキナーゼが初めて見つかったのは1990年のことです。ツメガエル（Xenopus）の卵のcDNAを詳しく調べる中で同定され、当時はEg2という名前が付けられました。このEg2こそが、現在オーロラAと呼ばれているタンパク質です。しかし、オーロラAが細胞の分裂、特に減数分裂や有糸分裂において極めて重要であるという認識が広まったのは、それから8年後の1998年のことでした。
ヒトの体内には、オーロラAの他にもオーロラB、オーロラCという合計3種類のオーロラキナーゼが存在し、それぞれ異なる遺伝子によってコードされています。一方、ツメガエルやショウジョウバエ、線虫のような他の生物種では、オーロラAとオーロラBに相当するタンパク質のみが存在するのが一般的です。
これらのオーロラキナーゼファミリーのメンバーは、研究されているほとんどの生物種において、細胞が有糸分裂を行う様々な段階で中心体に集まるという共通の特徴を持っています。また、タンパク質の機能にとって非常に重要な部分であるC末端側のドメインは、ファミリー間で高度に保存されています。これに対し、タンパク質のN末端側のドメインは、その大きさやアミノ酸配列において大きな多様性が見られます。
オーロラAとオーロラBは、特に有糸分裂において中心的な役割を担います。オーロラAは、細胞の分裂を支える骨組みである紡錘体の形成や安定性を調整するとともに、中心体の成熟や分離に関与します。一方、オーロラBは、染色体パッセンジャー複合体と呼ばれるグループに属し、染色体の正確な分離や細胞が二つに分かれる細胞質分裂の調節に関わります。オーロラCについても染色体パッセンジャー複合体の一部である可能性が示唆されていますが、その具体的な機能はまだ完全には解明されていません。
オーロラAは、細胞周期のG1期が終わりS期が始まる頃に、中心体のすぐ近くに現れます。細胞の分裂期が進むにつれて、オーロラAの量は増え、分裂のために形成される紡錘体の両端（紡錘体極）や、それに付随する微小管に結合します。この結合は、細胞が分裂を終える直前の終期まで続きます。そして、有糸分裂が完了する直前になると、オーロラAは紡錘体の中央部分に移動することが知られています。
有糸分裂の間、細胞は微小管を使って紡錘体と呼ばれる構造を組み立てます。この紡錘体は、親細胞から受け継いだ中心体から伸びており、姉妹染色体を二つの新しい娘細胞に均等に分配する役割を担います。オーロラAは、この紡錘体が正しく作られるために極めて重要であり、紡錘体の組み立てに必要な様々なタンパク質を適切な場所に呼び寄せる働きをします。例えば、微小管を安定化させるTACCというタンパク質や、二つの極を持つ紡錘体の形成に関わるキネシン5というモータータンパク質が、オーロラAによってリクルートされます。また、微小管が伸びる際の起点となる構造を形成するγ-チューブリンも、オーロラAによって集められます。
オーロラAが不足すると、γ-チューブリンの中心体への蓄積が不十分になり、中心体が完全に成熟しないまま細胞周期が進んでしまうことがあります。その結果、中心体から伸びる星状体微小管の数が通常より少なくなるなどの影響が出ます。
さらに、オーロラAは、紡錘体が形成された後に中心体が互いに正確に分離するためにも必要です。オーロラAが機能しない場合の影響は生物種によって異なりますが、中心体の分離が全く起こらなかったり、分離を始めても再びくっついてしまったりすることがあります。例えばツメガエルでは、オーロラAがNek2という別のキナーゼと協力して、中心体同士を結びつけている構造を分解することが示唆されています。したがって、オーロラAが適切に働かないと中心体が分離できなくなります。
加えて、オーロラAは、細胞が分裂前期から中期へと移行する際に、染色体が正しく整理され、整列することを保証する役割も担っています。染色体の動原体（キネトコア）と紡錘体微小管との間で適切な結合が確立されることに直接的に関与し、この働きはオーロラBと協調して行われていると考えられています。オーロラAが不足すると、通常は適切な結合が成立すれば消失するはずのMad2というタンパク質が、中期になっても残り続ける現象が見られます。
最終的に、オーロラAは細胞質分裂の完了にも寄与し、有糸分裂の終結を調整するのを助けています。細胞質分裂では、親細胞の細胞質が二つの娘細胞に分かれます。この過程で、親細胞の中心体の一部が、分裂中の細胞の中央体と呼ばれる部分に移動し、中心部の微小管を中央体から放出させます。この微小管の放出が有糸分裂の最終段階と関連しています。オーロラAが細胞質分裂をどのように助けているかの正確なメカニズムはまだ不明な点がありますが、有糸分裂が完了する直前に中央体に再局在化することはよく裏付けられています。
興味深いことに、オーロラAの働きをRNA干渉（RNAi）によって抑制した場合に観察される影響は、生物種や細胞の種類によって異なります。例えば、線虫（C. elegans）では中心体の分離直後に星状体が素早く崩壊しますが、ツメガエルでは紡錘体が形成されなくなります。ショウジョウバエでは、オーロラAがなくても効率的な紡錘体形成と分離が見られますが、星状体微小管が小さくなります。これらの観察は、オーロラAというタンパク質が様々な種に存在していても、その役割は似ていながらも種ごとに少しずつ異なっている可能性を示唆しています。
オーロラAによるリン酸化は、特に減数分裂において、mRNAのポリアデニル化や翻訳といった細胞質でのプロセスを制御します。例えば、ツメガエルの卵母細胞の減数分裂を完了させる上で重要なMOSというMAPキナーゼキナーゼキナーゼタンパク質のmRNAの制御に関わります。第一減数分裂中期に先立ち、オーロラAはMOSの合成を促します。MOSタンパク質が一定量蓄積すると、MAPキナーゼを活性化するシグナル伝達経路が作動します。このシグナルはRSKという別のキナーゼを活性化し、RSKはMyt1というタンパク質と結合します。RSKと複合体を形成したMyt1は、Cdc2というキナーゼを抑制する能力を失います。その結果、Cdc2が活性化され、減数分裂の開始が許されます。同様のオーロラAに依存したメカニズムによって、第一減数分裂から第二減数分裂への移行も調節されています。
さらに、オーロラAは減数分裂の進行中に、活性化のパターンが二段階に変化することが観察されています。この活性の変動は、p13SUC1結合プロテインキナーゼとの間で起こるポジティブフィードバック機構に依存していると考えられています。
オーロラAの機能や量が異常になることは、がんの発生や進行と密接に関連しています。例えば、ある研究では、乳がんの浸潤性の高い組織の94%でオーロラAが過剰に作られているのに対し、周囲の健康な組織では正常なレベルであるという結果が出ています。また、オーロラAは、進行性の前立腺がん細胞が上皮から間葉への性質変化（上皮間葉転換）や、神経内分泌細胞のような特徴を獲得する変化にも関与していることが示されています。
オーロラAが細胞質分裂を完了させるために必要であることから、その調節異常ががんにつながる可能性があります。細胞がDNAを複製し、有糸分裂を開始したにも関わらず、二つの娘細胞に正常に分裂できない場合、元の細胞は正常より多くの染色体を持つ異常な細胞（異数体細胞）になります。異数性は、多くの癌性腫瘍が持つ特徴の一つです。通常、オーロラAの産生量は、がん抑制因子として知られるp53というタンパク質によって抑制されています。
オーロラAの遺伝子を含む染色体領域である20q13番領域に変異が見られる場合、一般的に予後が悪いとされています。
肺がんに対する抗がん剤であるオシメルチニブやロシレチニブは、変異したEGFRというタンパク質の働きを阻害することで効果を発揮します。これらの薬剤は最初は癌性腫瘍によく効きますが、しばらくすると腫瘍は薬剤耐性を獲得し、再び増殖を始めることがあります。この耐性獲得の一因として、オーロラAの活性化が関与していることが示されています。2018年に行われた研究では、EGFRとオーロラキナーゼの両方を同時に標的とすることで、薬剤耐性を持つ腫瘍の出現を抑えられる可能性が報告されています。
オーロラキナーゼAは、細胞内で様々な他の分子と相互作用することが確認されており、これらの相互作用を通じてその複雑な機能を発揮しています。
オーロラAキナーゼは、自身が持つ特定の部位がリン酸基によって修飾されることで活性化されます。その活性は、細胞がDNA複製を終えて次の分裂期へと移る「G2期」から、実際に核が分裂する「M期」への移行期に最も高まります。
発見の経緯
オーロラキナーゼが初めて見つかったのは1990年のことです。ツメガエル（Xenopus）の卵のcDNAを詳しく調べる中で同定され、当時はEg2という名前が付けられました。このEg2こそが、現在オーロラAと呼ばれているタンパク質です。しかし、オーロラAが細胞の分裂、特に減数分裂や有糸分裂において極めて重要であるという認識が広まったのは、それから8年後の1998年のことでした。
オーロラキナーゼファミリー
ヒトの体内には、オーロラAの他にもオーロラB、オーロラCという合計3種類のオーロラキナーゼが存在し、それぞれ異なる遺伝子によってコードされています。一方、ツメガエルやショウジョウバエ、線虫のような他の生物種では、オーロラAとオーロラBに相当するタンパク質のみが存在するのが一般的です。
これらのオーロラキナーゼファミリーのメンバーは、研究されているほとんどの生物種において、細胞が有糸分裂を行う様々な段階で中心体に集まるという共通の特徴を持っています。また、タンパク質の機能にとって非常に重要な部分であるC末端側のドメインは、ファミリー間で高度に保存されています。これに対し、タンパク質のN末端側のドメインは、その大きさやアミノ酸配列において大きな多様性が見られます。
オーロラAとオーロラBは、特に有糸分裂において中心的な役割を担います。オーロラAは、細胞の分裂を支える骨組みである紡錘体の形成や安定性を調整するとともに、中心体の成熟や分離に関与します。一方、オーロラBは、染色体パッセンジャー複合体と呼ばれるグループに属し、染色体の正確な分離や細胞が二つに分かれる細胞質分裂の調節に関わります。オーロラCについても染色体パッセンジャー複合体の一部である可能性が示唆されていますが、その具体的な機能はまだ完全には解明されていません。
細胞内での位置と動き
オーロラAは、細胞周期のG1期が終わりS期が始まる頃に、中心体のすぐ近くに現れます。細胞の分裂期が進むにつれて、オーロラAの量は増え、分裂のために形成される紡錘体の両端（紡錘体極）や、それに付随する微小管に結合します。この結合は、細胞が分裂を終える直前の終期まで続きます。そして、有糸分裂が完了する直前になると、オーロラAは紡錘体の中央部分に移動することが知られています。
有糸分裂における働き
有糸分裂の間、細胞は微小管を使って紡錘体と呼ばれる構造を組み立てます。この紡錘体は、親細胞から受け継いだ中心体から伸びており、姉妹染色体を二つの新しい娘細胞に均等に分配する役割を担います。オーロラAは、この紡錘体が正しく作られるために極めて重要であり、紡錘体の組み立てに必要な様々なタンパク質を適切な場所に呼び寄せる働きをします。例えば、微小管を安定化させるTACCというタンパク質や、二つの極を持つ紡錘体の形成に関わるキネシン5というモータータンパク質が、オーロラAによってリクルートされます。また、微小管が伸びる際の起点となる構造を形成するγ-チューブリンも、オーロラAによって集められます。
オーロラAが不足すると、γ-チューブリンの中心体への蓄積が不十分になり、中心体が完全に成熟しないまま細胞周期が進んでしまうことがあります。その結果、中心体から伸びる星状体微小管の数が通常より少なくなるなどの影響が出ます。
さらに、オーロラAは、紡錘体が形成された後に中心体が互いに正確に分離するためにも必要です。オーロラAが機能しない場合の影響は生物種によって異なりますが、中心体の分離が全く起こらなかったり、分離を始めても再びくっついてしまったりすることがあります。例えばツメガエルでは、オーロラAがNek2という別のキナーゼと協力して、中心体同士を結びつけている構造を分解することが示唆されています。したがって、オーロラAが適切に働かないと中心体が分離できなくなります。
加えて、オーロラAは、細胞が分裂前期から中期へと移行する際に、染色体が正しく整理され、整列することを保証する役割も担っています。染色体の動原体（キネトコア）と紡錘体微小管との間で適切な結合が確立されることに直接的に関与し、この働きはオーロラBと協調して行われていると考えられています。オーロラAが不足すると、通常は適切な結合が成立すれば消失するはずのMad2というタンパク質が、中期になっても残り続ける現象が見られます。
最終的に、オーロラAは細胞質分裂の完了にも寄与し、有糸分裂の終結を調整するのを助けています。細胞質分裂では、親細胞の細胞質が二つの娘細胞に分かれます。この過程で、親細胞の中心体の一部が、分裂中の細胞の中央体と呼ばれる部分に移動し、中心部の微小管を中央体から放出させます。この微小管の放出が有糸分裂の最終段階と関連しています。オーロラAが細胞質分裂をどのように助けているかの正確なメカニズムはまだ不明な点がありますが、有糸分裂が完了する直前に中央体に再局在化することはよく裏付けられています。
興味深いことに、オーロラAの働きをRNA干渉（RNAi）によって抑制した場合に観察される影響は、生物種や細胞の種類によって異なります。例えば、線虫（C. elegans）では中心体の分離直後に星状体が素早く崩壊しますが、ツメガエルでは紡錘体が形成されなくなります。ショウジョウバエでは、オーロラAがなくても効率的な紡錘体形成と分離が見られますが、星状体微小管が小さくなります。これらの観察は、オーロラAというタンパク質が様々な種に存在していても、その役割は似ていながらも種ごとに少しずつ異なっている可能性を示唆しています。
減数分裂における働き
オーロラAによるリン酸化は、特に減数分裂において、mRNAのポリアデニル化や翻訳といった細胞質でのプロセスを制御します。例えば、ツメガエルの卵母細胞の減数分裂を完了させる上で重要なMOSというMAPキナーゼキナーゼキナーゼタンパク質のmRNAの制御に関わります。第一減数分裂中期に先立ち、オーロラAはMOSの合成を促します。MOSタンパク質が一定量蓄積すると、MAPキナーゼを活性化するシグナル伝達経路が作動します。このシグナルはRSKという別のキナーゼを活性化し、RSKはMyt1というタンパク質と結合します。RSKと複合体を形成したMyt1は、Cdc2というキナーゼを抑制する能力を失います。その結果、Cdc2が活性化され、減数分裂の開始が許されます。同様のオーロラAに依存したメカニズムによって、第一減数分裂から第二減数分裂への移行も調節されています。
さらに、オーロラAは減数分裂の進行中に、活性化のパターンが二段階に変化することが観察されています。この活性の変動は、p13SUC1結合プロテインキナーゼとの間で起こるポジティブフィードバック機構に依存していると考えられています。
臨床的な重要性
オーロラAの機能や量が異常になることは、がんの発生や進行と密接に関連しています。例えば、ある研究では、乳がんの浸潤性の高い組織の94%でオーロラAが過剰に作られているのに対し、周囲の健康な組織では正常なレベルであるという結果が出ています。また、オーロラAは、進行性の前立腺がん細胞が上皮から間葉への性質変化（上皮間葉転換）や、神経内分泌細胞のような特徴を獲得する変化にも関与していることが示されています。
オーロラAが細胞質分裂を完了させるために必要であることから、その調節異常ががんにつながる可能性があります。細胞がDNAを複製し、有糸分裂を開始したにも関わらず、二つの娘細胞に正常に分裂できない場合、元の細胞は正常より多くの染色体を持つ異常な細胞（異数体細胞）になります。異数性は、多くの癌性腫瘍が持つ特徴の一つです。通常、オーロラAの産生量は、がん抑制因子として知られるp53というタンパク質によって抑制されています。
オーロラAの遺伝子を含む染色体領域である20q13番領域に変異が見られる場合、一般的に予後が悪いとされています。
肺がんに対する抗がん剤であるオシメルチニブやロシレチニブは、変異したEGFRというタンパク質の働きを阻害することで効果を発揮します。これらの薬剤は最初は癌性腫瘍によく効きますが、しばらくすると腫瘍は薬剤耐性を獲得し、再び増殖を始めることがあります。この耐性獲得の一因として、オーロラAの活性化が関与していることが示されています。2018年に行われた研究では、EGFRとオーロラキナーゼの両方を同時に標的とすることで、薬剤耐性を持つ腫瘍の出現を抑えられる可能性が報告されています。
他の分子との相互作用
オーロラキナーゼAは、細胞内で様々な他の分子と相互作用することが確認されており、これらの相互作用を通じてその複雑な機能を発揮しています。
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