カナグリフロジン

カナグリフロジン（Canagliflozin）

カナグリフロジンは、選択的SGLT2阻害薬に分類される2型糖尿病治療薬です。製品名「カナグル」として、田辺三菱製薬が製造販売し、第一三共がコ・プロモーションを行っています。また、田辺三菱製薬からは、テネリグリプチンとの配合剤である「カナリア」も販売されています。海外では、ヤンセンファーマが「Invokana」という商品名で販売しています。

効能・効果

2型糖尿病

臨床試験

複数の臨床試験において、カナグリフロジンはプラセボと比較してHbA1c（ヘモグロビンエーワンシー）を0.6〜0.9%低下させることが示されています。また、わずかな体重減少（プラセボより0.3〜3.3%）も認められています。HDLコレステロールと収縮期血圧の改善効果も確認されていますが、同時にLDLコレステロールの上昇も報告されています。

日本国内での臨床試験では、カナグリフロジン単剤でプラセボと比較してHbA1cが1.03%（24週時）改善し、他の経口糖尿病薬への上乗せ効果も0.87〜1.06%（52週時）認められました。

メトホルミンとSU薬を併用している2型糖尿病患者において、カナグリフロジンはDPP4阻害薬であるシタグリプチンよりも、HbA1c、体重、収縮期血圧をより低下させ、その効果が持続したという報告があります。

2025年の大規模ランダム化比較試験の事後解析では、カナグリフロジンがフレイル状態の患者の心血管の状態と生存率を改善することが示唆されました。

承認状況

欧州では2011年7月に小児に対する臨床試験計画が受理されましたが、承認は保留されていました。その後、2013年11月に承認されています。

米国では2013年3月に、初のSGLT2阻害薬として承認されました。

日本では2014年7月4日に、2型糖尿病を効能・効果として承認されています。

作用機序

カナグリフロジンは、腎臓におけるグルコース再吸収を担うSGLT2を阻害することで血糖値を低下させます。SGLT2は腎臓でのグルコース再吸収の約90%を担っており、残りの10%はSGLT1が担っています。カナグリフロジンがSGLT2を阻害すると、1日あたり50〜80gのグルコースが尿中に排出され、これは200〜300キロカロリーに相当します。また、浸透圧利尿作用により血圧を低下させる効果もあります。体重減少の約2/3は、排出されたグルコースを補うために分解された脂肪組織によるもので、残りの1/3は水分であると考えられています。

この作用機序により、スルホニルウレア剤やインスリンなどの従来の糖尿病治療薬と比較して、低血糖を起こしにくいという特徴があります。

カナグリフロジンのSGLT1とSGLT2への親和性の比は1：158であり、臨床用量での血中濃度ではSGLT1への阻害効果は低いと考えられています。しかし、内服後の吸収時には腸管内の濃度でSGLT1阻害作用を示し、糖の吸収を遅らせる可能性があります。SGLT1は主に腸管上皮に存在しますが、腎臓の近位尿細管、気管、心臓などにも発現しているため、臨床試験では気管や心臓への副作用は稀であるものの、注意が必要です。

薬物動態

添付文書によると、カナグリフロジンを単回投与した場合、Cmax（最高血中濃度）は1,126ng/mL、tmax（最高血中濃度到達時間）は1.0時間、t1/2（半減期）は10.2時間です。反復投与してもこれらの値はほとんど変化しません。

排泄経路は腎臓から32.5%、肝臓から60.4%であり、未変化体のほか、グルクロン酸抱合代謝物および酸化代謝物が認められます。

腎機能障害のある患者では、腎機能の低下に伴いAUCが増加する傾向があります。肝機能障害のある患者では、軽度から中等度の肝機能障害でAUCがわずかに増加します。

禁忌

中等度以上の腎機能障害のある患者、1型糖尿病患者には、カナグリフロジンの効果は期待できません。

日本の添付文書では、NYHA心機能分類IVの心不全患者には慎重投与となっています。

副作用

カナグリフロジンの主な副作用として、尿路感染症、性器真菌感染症、口渇などが挙げられます（一般的に軽度）。LDLコレステロールの上昇や、利尿作用による低血圧も起こり得ます。

重大な副作用としては、低血糖、脱水（0.1%）、ケトアシドーシス、腎盂腎炎（0.1%）、敗血症などが報告されています。

心血管障害のリスクも考慮する必要があります。カナグリフロジンの臨床開発では、心血管系障害はMACE-Plus（主要心血管イベントプラス）で評価されました。MACE-Plusの内容は、「心血管死」、「非致死性心筋梗塞」、「非致死性脳卒中」+「不安定狭心症による入院」です。臨床試験の結果、カナグリフロジン群18.9%に対し、プラセボ群20.5%であり、有意差は認められませんでした。

しかし、米国FDAはカナグリフロジンの心血管イベントリスクを重視しています。カナグリフロジン群での心血管イベントが投与開始後30日以内に集中したことから、投与初期の心血管リスク増大が示唆されました。現在実施中のCANVAS試験の結果が待たれます。

薬物相互作用

特に高齢者では、利尿薬との併用により脱水を起こす可能性があるため注意が必要です。

出典

カナグル情報サイト
* SGLT2阻害薬canagliflozin vs. DPP-4阻害薬シタグリプチン

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