カルモフール

カルモフール（Carmofur）

カルモフール（Carmofur）は、別名HCFUとも呼ばれる抗悪性腫瘍薬として開発された薬剤です。化学的には、1-ヘキシルカルバモイル-5-フルオロウラシルという名称を持ち、ピリミジンアナログの一種に分類されます。これは、広く使われている抗がん剤であるフルオロウラシル（5-FU）の誘導体として合成されました。カルモフールの大きな特徴は、脂溶性が高く、体内で5-FUに変換される「プロドラッグ」として設計された点にあり、経口での投与を可能にしました。この薬剤は1981年に販売が開始されましたが、日本では2009年3月をもって販売を終了しています。

歴史と臨床での使用

販売開始後、カルモフールは主に中国、日本、フィンランドといった国々で使用されていました。適用症としては、胃癌、結腸・直腸癌などの消化器癌や乳癌の治療に用いられました。特に、手術によって病巣が取り除かれた大腸癌患者さんに対する術後補助化学療法として、長年にわたり使用実績があります。複数の臨床試験やデータを統合したメタアナリシスの結果、カルモフールを用いることで、これらの患者さんの生存期間を延ばす効果が確認されています。

作用機序

カルモフールの主要な作用は、体内で加水分解酵素によって抗がん活性を持つ5-FUに代謝されることによると考えられていました。親化合物である5-FUが体内でジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）によって速やかに分解されやすいのに対し、カルモフールはこの酵素による分解を受けにくいため、より安定して体内に存在し、ゆっくりと5-FUを供給することで効果が持続すると考えられていました。

しかし、その後の研究で、カルモフールには5-FUへの変換だけでなく、酸性セラミド分解酵素（AC）に対して非常に強力な阻害作用があることが判明しました。細胞内の脂質であるセラミドは、がん細胞の生存、増殖、そして自滅（アポトーシス）など、様々な細胞機能に関与しています。ACの活性を阻害することで細胞内のセラミド量が増加し、このセラミドの蓄積が抗がん剤や放射線治療の効果を高め、腫瘍細胞を死に至らしめやすくする（いわゆる「感作」する）と考えられています。このAC阻害作用は、特に脳腫瘍に対して有効である可能性が示唆されており、ある報告では、既存の脳腫瘍治療薬であるテモゾロミドよりもはるかに強力な効果を示し、成人および小児の悪性脳腫瘍である膠芽腫（こうがしゅ）の細胞を死滅させる低分子薬剤となり得ることが報告されています。

副作用

カルモフールは、その親化合物である5-FUと同様に、いくつかの副作用を引き起こす可能性があります。特に注意が必要なのは、進行性の脳の白質障害である白質脳症です。これは脳卒中に似た症状を伴うことがあり、発生率は比較的稀で0.026%とされていますが、重篤な副作用の一つです。骨髄抑制は比較的軽度でしたが、重い腸炎も報告されており、注意が必要でした。その他、頻繁に尿意を感じたり、体の一部に熱感を覚えたりすることも特徴的な副作用として知られていました。

特に、小肝細胞癌を対象とした臨床試験では、患者さんの56%に治療を継続することが困難な許容できないレベルの副作用が現れたため、試験は早期に中止されました。加えて、この試験では、早期（ステージ1または2）の癌患者さんにおいて生存率を高めるという明確な優位性を示すことができませんでした。これらの臨床試験の結果が、米国食品医薬品局（FDA）においてカルモフールの承認手続きが進まなかった要因の一つと考えられています。

新たな可能性

近年、カルモフールは抗がん剤としての従来の用途とは異なる側面からも注目されています。特に、2019年末から世界的に大流行した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスであるSARS-CoV-2が持つ、ウイルス増殖に不可欠な酵素である「3C様プロテアーゼ」を阻害する作用が試験管内の研究で示唆されています。このことから、カルモフールがCOVID-19に対する新たな抗ウイルス薬開発に向けた有望な「リード化合物」となる可能性も検討されています。

化学合成

カルモフールの化学合成については、Ozakiらによって報告された方法があります。それによると、抗がん剤である5-FUを原料として、ホスゲンとヘキシルアミンを用いて化学反応させることで合成できるとされています。

カルモフールは、かつて経口抗がん剤として使用され、特に消化器癌や乳癌、大腸癌の術後補助療法で実績がありましたが、副作用の問題や新たな薬剤の登場により日本では販売を終了しました。しかし、そのユニークな作用機序（AC阻害作用）や、COVID-19に対する新たな可能性が示唆されるなど、現在でも研究対象となり得る興味深い薬剤です。

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