フルオロウラシル

フルオロウラシル（5-FU）

フルオロウラシル、通称5-FUは、フッ化ピリミジン構造を持つ代謝拮抗薬に分類される抗悪性腫瘍薬（抗がん剤）です。その化学構造は、天然のピリミジン塩基であるウラシルの5番目の水素原子がフッ素原子に置き換わったものです。

本剤は1956年にドゥシンスキらによって初めて合成され、その後、ハイデルバーガーらによる広範な基礎および臨床研究を通じて、その抗腫瘍効果が確立されました。長い歴史を持つ薬剤であるため、現在では多くのジェネリック医薬品が市場に出回っています。

主要な製品としては「5-FU XX（剤形）協和」（協和発酵キリン製造販売）があり、注射剤（注）、錠剤、ドライシロップ、坐剤、軟膏といった様々な剤形が存在します。これらの剤形は、治療対象となる疾患や投与経路に応じて使い分けられます。なお、「5-FUドライシロップ5%協和」は2009年3月末で販売を終了しましたが、ジェネリック品がその役割を引き継いでいます。また、1990年代以降には、5-FUの効果をより高めたり、体内でゆっくりと活性化するように改良されたプロドラッグ（内服薬）も開発され、臨床で使用されています。

承認された主な効能・効果

代表的な製品である「5-FU 注 協和」は、胃がん、肝がん、大腸がん、乳がん、膵臓がん、子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がんにおいて、自覚的・他覚的な症状の改善を目的として使用されます。食道がん、肺がん、頭頸部腫瘍に対しては、他の抗がん剤や放射線療法との併用で用いられます。また、頭頸部がんでは、他の抗悪性腫瘍剤との併用療法としても用いられます。

内服薬である錠剤やドライシロップは、胃がん、大腸がん、子宮頸がん、乳がんを対象とします。
坐剤はS状結腸がんや直腸がんの症状緩和に用いられます。
軟膏は、有棘細胞がん、基底細胞がん、皮膚附属器がん、皮膚転移がん、悪性リンパ腫の皮膚転移、ボーエン病、パジェット病、放射線角化腫、老人性角化腫、紅色肥厚症、皮膚細網症といった様々な皮膚悪性腫瘍に適用されます。

これらの承認された効能・効果以外にも、医師の判断により、いぼや魚の目（皮膚科）、尖圭コンジローマ（婦人科・性病科）といった癌以外の疾患に適用外で使用されるケースもあります。ただし、5-FUは強力な薬剤であり、劇薬指定もされているため、自己判断で使用することは非常に危険です。

作用機序

フルオロウラシルおよびその代謝物は、がん細胞の増殖に必要な核酸（DNA、RNA）の合成を阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。これは代謝拮抗作用と呼ばれるメカニズムです。

1. DNA合成阻害: 5-FUは体内で代謝され、「FdUMP」という活性代謝物になります。このFdUMPが、補酵素である葉酸の存在下で、チミジル酸シンターゼ（TS）という酵素と強固な複合体を形成し、その働きを阻害します。TSはDNAの構成要素の一つであるチミンを合成するために不可欠な酵素であり、その阻害によりDNAの合成が妨げられます。さらに、FdUMPが誤ってDNA鎖の中に組み込まれることでも、DNA合成が阻害されます。

2. RNA合成阻害: 5-FUは体内で「FUTP」にも代謝されます。このFUTPが、本来RNAの合成に使われるはずのUTPの代わりにRNA鎖に組み込まれ、「F-RNA」という異常なRNAが生成されます。このF-RNAは、タンパク質合成に関わるRNAの機能（プロセシングや翻訳）を妨害し、細胞の生存に必要なタンパク質の合成を阻害します。

プロドラッグの開発

5-FUはそのまま使用される以外に、より効果が持続したり、がん組織へ集積しやすくなるように化学修飾されたプロドラッグが多数開発されています。これらのプロドラッグは、体内で代謝されて最終的に5-FUとなり、薬効を示します。そのため、これらのプロドラッグ製剤と5-FU製剤を同時に使用することは避ける必要があります。
作用の持続性を高める目的で開発されたものには、テガフール、UFT（テガフールとウラシルの配合剤）、S-1（テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウムの配合剤）、カルモフールなどがあります。また、がん組織へのターゲティング性を向上させる目的で開発されたものには、ドキシフルリジンやカペシタビンなどがあります。
なお、抗真菌薬のフルシトシン（5-FC）は、シトシンの誘導体であり、真菌細胞内で代謝されて効果を発揮しますが、ヒトの体内では5-FUに代謝されることはありません。

併用療法

5-FUは単独で使用されるだけでなく、他の抗がん剤と組み合わせて使用されることが一般的です。これを併用療法と呼び、相乗効果により治療効果を高めることを期待して行われます。ただし、併用療法は単独療法に比べて副作用が強く出やすい傾向があるため、がん化学療法に精通した医師の判断のもとで慎重に行われます。
過去にはレバミゾールとの併用療法（5-FU/LEV療法）がありましたが、現在は使用されていません。現在よく行われる併用療法には、ロイコボリンとの併用（5-FU/LV療法）、レボホリナートとの併用（5-FU/l-LV療法）、シスプラチンとの併用（5-FU/CDDP療法）などがあります。また、フォリン酸、イリノテカンと組み合わせたFOLFIRI療法や、フォリン酸、オキサリプラチンと組み合わせたFOLFOX療法なども大腸がんなどで広く用いられています。

重大な副作用

フルオロウラシルは、その強力な作用ゆえに、様々な副作用を引き起こす可能性があります。特に注意すべき重大な副作用として、脱水症状、重篤な腸炎、骨髄機能抑制（白血球減少、血小板減少など）、ショックやアナフィラキシー様症状、白質脳症、心機能障害（鬱血性心不全、心筋梗塞、狭心症）、急性腎不全、間質性肺炎、肝機能障害や黄疸、消化管潰瘍、重症な口内炎、急性膵炎、意識障害を伴う高アンモニア血症、胆嚢炎や胆管壊死といった肝・胆道障害、手足の皮膚症状（手足症候群）、嗅覚障害などが報告されています。

併用禁忌

フルオロウラシルとの併用が禁忌とされている薬剤があります。特に重要なものとしてソリブジンとS-1が挙げられます。

ソリブジン: ソリブジンは、帯状疱疹の治療薬として1993年に上市されました。しかし、ソリブジンが体内で代謝されて生じる物質（ブロモビニルウラシル）が、フルオロウラシルの代謝を担う酵素（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ：DPD）と不可逆的に結合し、その働きを強力に阻害することが明らかになりました。この結果、体内でフルオロウラシルが分解されずに蓄積し、骨髄抑制などの重篤な中毒症状を引き起こしました。この相互作用による薬害は「ソリブジン薬害」として知られ、多数の死者を出しました。この事件を受けて、ソリブジン製剤は市場から自主回収され、承認も取り下げられました。現在では製造・販売されておらず、5-FUなどの添付文書からもソリブジンに関する記載は削除されています。

S-1: S-1は、5-FUのプロドラッグであるテガフールと、DPD阻害薬であるギメラシル、そして消化管粘膜保護薬であるオテラシルカリウムを組み合わせた複合剤です。S-1自体が体内で5-FUを生成するため、S-1と5-FU製剤を併用すると、5-FUの血中濃度が過度に上昇し、重篤な副作用を引き起こす危険性があります。

フルオロウラシルによる治療を受ける際は、これらの注意点を十分に理解し、医師や薬剤師の指示に従うことが極めて重要です。

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