クラドリビン

クラドリビン（Cladribine）

クラドリビン（Cladribine）は、特定の種類の血液がんや神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の治療に用いられる医薬品です。化学的には、生体内に存在する「プリン」という物質に構造がよく似た「プリン類縁体」に分類されます。正式な化学名は「2-クロロ-2'-デオキシアデノシン（2CdA）」です。

この薬剤は、病気の原因となる免疫細胞、特にリンパ球に対して選択的に作用し、過剰な細胞の増殖を抑えたり、排除したりすることで効果を発揮します。病状や治療対象によって、血管内に直接投与する点滴静注剤と、内服する経口剤の異なる製剤が存在します。ただし、日本国内では、多発性硬化症の治療に用いられる経口剤は現在承認されていません。

作用機序

クラドリビンがどのように病態に関わる細胞に作用するのかを詳しく見てみましょう。クラドリビンは、細胞がDNAを合成する際に必要なデオキシアデノシンという物質と構造が似ていますが、2位に塩素分子を持っているという特徴があります。この塩素があるため、体内の「アデノシンデアミナーゼ（ADA）」という酵素による分解を受けにくく、細胞内に長くとどまることができます。

細胞内に取り込まれると、クラドリビンは主にリンパ球に多く存在する「デオキシアデノシンキナーゼ（dCK）」という酵素によって「三リン酸化クラドリビン」という活性型に変換されます。この活性型分子は、細胞のDNA合成経路に取り込まれ、DNAの鎖を切断したり、DNA合成に必要な酵素の働きを阻害したりします。これにより、細胞は正常に機能できなくなり、「アポトーシス」と呼ばれる、計画された細胞死が誘導されます。

クラドリビンが特にリンパ球に選択的に作用するのは、リンパ球ではdCKの活性が高く、一方でクラドリビンを分解・不活性化する別の酵素群（5´ヌクレオチダーゼなど）の働きとのバランスから、薬剤が活性型の形で細胞内に蓄積されやすいためです。特に、B細胞はT細胞よりもクラドリビンによる細胞死を起こしやすく、これが有毛細胞白血病やB細胞性慢性リンパ性白血病といったB細胞由来の血液がん、およびB細胞が病態に関わる多発性硬化症に対するクラドリビンの効果につながっています。リンパ球以外の細胞では、クラドリビンは速やかに不活性化されるか排出されるため、標的以外の細胞への毒性は最小限に抑えられます。治療による細胞数の減少は、通常、薬剤投与から4週間から8週間後にピークを迎えます。

効能・効果と各国の承認状況

クラドリビンが承認されている疾患や製剤、そして承認を受けている国・地域は多岐にわたります。

日本: 点滴静注製剤が承認されています。主な適応症は「ヘアリーセル白血病」です。また、2002年からは、治療抵抗性または再発・再燃した特定の悪性リンパ腫、具体的には「低悪性度または濾胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫」および「マントル細胞リンパ腫」に対しても使用できるようになりました。
米国: 活動性を示す有毛細胞白血病の治療に承認されています。また、経口製剤が「成人の再発性多発性硬化症（再発寛解型および活動性二次進行型を含む）」の治療薬として2019年に承認されています。
英国: 有毛細胞白血病の初回治療または再治療、および標準的な治療に反応しないか、治療後に病状が進行したB細胞性慢性リンパ性白血病の治療薬として、1995年に承認されました。
その他: 欧州、アラブ首長国連邦（UAE）、アルゼンチン、チリ、カナダ、オーストラリアなどでは、2017年以降、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）に対する経口剤（10mg錠）が承認され、使用されています。また、特定の研究者によって、有毛細胞白血病の治療に点滴静注製剤を内服で使用する試みも行われていますが、経口での吸収率（生物学的利用能）は約40%にとどまるとされています。さらに、エルドハイム・チェスター病やランゲルハンス細胞組織球症といった他の稀な疾患に対する治療において、他の細胞障害性薬剤と併用して使用されることもあります。

多発性硬化症（MS）における位置づけ

クラドリビンは、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）に対して高い有効性を示す治療法として位置づけられています。臨床試験データでは、年間再発率を約54.5%減少させることが報告されており、その治療効果は最初の投与から4年後まで持続する可能性が示されています。このような長期間にわたる効果の持続から、「免疫再構築療法（IRT）」の一つと考えられています。

MSに対するクラドリビンの投与方法は独特で、通常は1年間の間隔を空けて合計2回の治療コースを行います。各治療コースでは、患者さんの体重に基づいて算出された必要量を、1ヶ月目と2ヶ月目にそれぞれ4〜5日間かけて経口で服用します。推奨される総投与量は、2年間で体重1kgあたり合計3.5mgです。

安全性については、他の強力なMS治療薬、例えばアレムツズマブと比較して、重度のリンパ球減少や軽度から中等度の感染症の発生率が低い傾向にあるとされています。また、クラドリビンは生物学的製剤ではないため、薬剤に対する抗体が体内で生成されるリスクがなく、これにより治療効果が将来的に低下する心配が少ないと考えられています。さらに重要な点として、アレムツズマブで報告されることがある二次的な自己免疫疾患のリスクが、クラドリビンでは低いとされています。これは、クラドリビンがより選択的にB細胞を標的とし、治療後のB細胞数の回復がアレムツズマブのように急激な増加（オーバーシュート）を伴わず、より緩やかに正常値に戻る傾向があることなどが理由として考えられています。

MS患者さんにクラドリビンによる治療を開始するかどうかは、過去の再発頻度やMRI画像での病変の活動性といった疾患の重症度、これまでに試した他の治療薬の効果、そして治療による潜在的なリスクとベネフィット、さらには患者さんの希望などを総合的に考慮して慎重に決定されます。特に英国では、活動性が高いRRMSの成人患者さんに対して、特定の条件を満たす場合に推奨されています。

治療を受ける患者さんは、期待される効果（再発や病気の進行リスクの低減）と、起こりうる副作用（頭痛、吐き気、感染症など）について、医師から十分に説明を受ける必要があります。特に、妊娠を希望する可能性のある女性は、クラドリビンが胎児に影響を与える可能性があるため、治療期間中は適切な避妊が必要であることを理解することが重要です。治療後は、定期的な血液検査（特に白血球数や肝機能）や、担当の神経内科医による診察を受け、効果や副作用の有無を継続的に観察します。治療コース完了後、少なくとも4年間は効果が持続することが示されているため、追加の積極的な治療は通常必要ありませんが、もし効果が不十分な場合や病気が再び活動性を示した場合は、他の効果的な治療薬への切り替えが検討されます。

主な副作用

クラドリビンは、その作用機序から、特に免疫系に関連する副作用が起こり得ます。製剤によって報告される副作用の傾向は異なります。

点滴静注剤: 重大な副作用として最も注意すべきなのは「骨髄抑制」です。これは、白血球、好中球、リンパ球、赤血球、血小板といった様々な種類の血液細胞が減少する状態です。骨髄抑制により免疫力が低下すると、「重症日和見感染」（通常では病気を引き起こさない病原体による重い感染症、例：敗血症、肺炎）や、稀に「進行性多巣性白質脳症（PML）」といった深刻な感染症を引き起こすリスクが高まります。その他にも、消化管からの出血、手足の麻痺などの「重篤な神経毒性」、「腫瘍崩壊症候群」、肺に炎症が起こる「間質性肺炎」、皮膚や粘膜に重い症状が出る「重篤な皮膚障害」、腎臓の機能が急激に低下する「急性腎障害」なども、頻度は低いものの重大な副作用として報告されています。

これら以外に、発疹、頭痛、悪心（吐き気）、肝機能を示すASTやALTの上昇、免疫に関わるCD4陽性リンパ球や特定の免疫グロブリン（IgA、IgG、IgM）の減少、尿に蛋白が混じる蛋白尿、体重減少、発熱、各種の感染症などが比較的多くの患者さんに起こり得ます。
経口剤: MS治療に用いられる経口剤では、最も重要な副作用は「重篤なリンパ球減少症」であり、約6%の患者さんにみられます。その他の比較的よく見られる副作用としては、頭痛（75%）、喉の痛み（56%）、かぜのような症状（42%）、吐き気（39%）などが報告されています。

今後の研究

クラドリビンは、現在承認されている疾患以外にも、治療が困難な薬剤耐性T細胞性前リンパ球性白血病に対する他の薬剤との併用療法の一部として研究されるなど、新たな適用可能性についても探られています。

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