グリコーゲン合成

定義と生理的意義

グリコーゲン合成（glycogenesis）は、生体内において、グルコース単位を連ねて多糖であるグリコーゲンを作り出す代謝プロセスです。主に肝臓や筋肉で行われ、エネルギー貯蔵の一形態として機能します。特に食後など血糖値が高い状況で活発になり、血中の過剰なグルコースを取り込んでグリコーゲンとして貯蔵することで、血糖値を適切な範囲に保つ役割を果たします。肝臓で合成されたグリコーゲンは全身の血糖維持に利用される一方、筋肉で合成されたグリコーゲンは主に筋肉自身の活動に必要なエネルギー源となります。

グリコーゲン分解との独立性

グリコーゲン合成とグリコーゲン分解は、それぞれ異なる酵素が関与する独立した経路であることが知られています。この事実は、特定の遺伝性疾患の研究を通じて明らかにされました。例えば、マッカードル病と呼ばれるグリコーゲン貯蔵病の患者では、グリコーゲン分解に関わる主要酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼに異常があるため、グリコーゲンを適切に分解することができません。しかし、これらの患者でもグリコーゲンを合成する能力は正常に保たれていました。この観察から、生体はグリコーゲンの貯蔵（合成）と利用（分解）を別々の経路で制御していることが示されました。

反応経路

グリコーゲン合成は一連の酵素反応を経て進行します。直接グルコース-1-リン酸（G1P）からグリコーゲンを合成する反応は、生理的な細胞内リン酸濃度条件下では熱力学的に不利です。この問題を克服し、合成を進行可能にしているのが、ウリジン三リン酸（UTP）とG1PからUDP-グルコースを生成する過程です。この反応は1957年に生化学者ルイ・ルロワールによって発見されました。UDP-グルコースは高エネルギー中間体として機能し、その加水分解エネルギーを利用してグリコーゲン鎖の伸長が熱力学的に有利に進みます。

グリコーゲン合成の主要なステップに関わる酵素は以下の通りです。

1. グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ

この酵素（UDPグルコースピロホスホリラーゼとも呼ばれる）は、G1PとUTPを基質として、UDP-グルコースと二リン酸（PPi）を生成します。この反応自体の標準自由エネルギー変化（ΔG°'）は約0 kJ/molと大きく有利ではありません。しかし、同時に生成される二リン酸は、細胞内に豊富に存在する無機ピロホスファターゼによって直ちに2分子のリン酸（Pi）に加水分解されます。この二リン酸の加水分解反応はΔG°'が約-33.5 kJ/molと非常に大きく負の値をとる発エルゴン反応であり、系全体の平衡をUDP-グルコース生成側に大きく偏らせ、反応を進行させる駆動力となります。

2. グリコーゲンシンターゼ

グリコーゲンシンターゼは、UDP-グルコースからグルコース単位を切り離し、既存のグリコーゲン鎖の非還元末端にα(1→4)グリコシド結合で付加していく酵素です。UDP-グルコースのグリコシル基がUDPから離れる際に不安定なオキソニウム中間体が形成され、グリコーゲン鎖の末端にあるグルコース残基のC4位の水酸基がこの中間体を攻撃することで新しいα(1→4)結合が形成されます。この反応はグリコーゲン鎖を伸長させる中心的なステップであり、その標準自由エネルギー変化は約-13.4 kJ/molと発エルゴン過程です。

3. グリコーゲン分枝酵素

グリコーゲンは直線的な鎖だけでなく、枝分かれした構造をとることで溶解度が増し、また多くの非還元末端を持つため、代謝の速度が向上します。この枝分かれ構造を作るのが1,4-α-グルカン分枝酵素です。グリコーゲンシンターゼによって伸長されたグルカン鎖が十分に長くなった（通常11残基以上）後、この酵素はその非還元末端から約7残基を含む断片を切り取ります。そして、切り取った断片を同じ、または別のグルカン鎖のC6位の水酸基に移し、α(1→6)結合を形成して新しい枝を作ります。この際、新しい枝は通常、直前の枝が付いていた場所から少なくとも4残基以上離れた位置に導入されます。この枝分かれ反応も、α(1→4)結合の加水分解エネルギーとα(1→6)結合の形成エネルギーの差により、熱力学的に有利に進行します。

グリコーゲン合成