SMCタンパク質

SMC（えすえむしいたんぱくしつ、Structural Maintenance of Chromosomes）タンパク質は、細胞における染色体の複雑な構造の構築やその機能の適切な制御に不可欠な役割を果たすATPアーゼ（ATPを加水分解する酵素）のファミリー、あるいはそれらに属する個々のタンパク質の総称です。これらのタンパク質は、進化的に非常に古く、真正細菌、古細菌、真核生物といった生命の主要な系統全体にわたって広く存在し、その基本的な構造と機能がよく保存されています。

真核生物では、SMCタンパク質は巨大なタンパク質複合体の中心的なサブユニットとして機能します。代表的なものとして、染色体の凝縮に関わるコンデンシン、姉妹染色分体の結合などに関わるコヒーシン、そしてDNA修復やゲノム安定性に関与するSMC5/6複合体があります。さらに近年、これらのタンパク質がプラスミドやウイルス由来のDNAといった、本来の染色体以外のDNAエレメントに対する細胞の防御機構にも関わることが明らかになり、注目を集めています。

SMCという名称は、当初、出芽酵母のミニ染色体の安定性に欠損を持つ変異株 smc1 に由来しました。しかし、その遺伝子によって作られるタンパク質が特定され、それが一般的な染色体の構築と細胞分裂の際に染色体が正しく分配されるために必須であることが判明したことを受け、「Structural Maintenance of Chromosomes」（染色体構造維持）の頭文字をとった略語として、現在の意味に再定義されました。

分類

SMCタンパク質は、大きく真核生物型と原核生物型に分けられます。

真核生物型
真核生物のSMCタンパク質は、機能に基づいてSMC1からSMC6までの6つのサブファミリーに分類され、それぞれが特定のパートナーと結合して常にヘテロ2量体を形成します。

SMC1-SMC3: このペアは、コヒーシン複合体の中心的な構成要素です。コヒーシンは当初、細胞分裂時に複製された姉妹染色分体を結合させる役割で知られましたが、細胞が分裂していない間期においても染色体の高次構造の組織化に重要な役割を担っていることがその後の研究で示されています。
SMC2-SMC4: このペアは、コンデンシン複合体の中心的な構成要素です。コンデンシンは、細胞が分裂する際に染色体を劇的に凝縮させ、それが娘細胞へ正確に分配される過程で極めて重要な働きをします。
SMC5-SMC6: このペアは、SMC5/6複合体の中心的な構成要素です。この複合体は、DNAの損傷を修復する過程やゲノム全体の安定性を維持することに関与するだけでなく、細胞がウイルスに感染した際にそれを排除する防御機能にも関わることが知られています。

これらのSMCペア（SMC1-SMC3、SMC2-SMC4、SMC5-SMC6）の組み合わせは非常に特異的であり、これまでにこのルールに反するペア形成は報告されていません。また、進化の過程を見ると、ほとんどの真核生物種がSMC1からSMC4を持っていますが、一部の生物（テトラヒメナや微胞子虫など）ではSMC5とSMC6が失われています。これは、SMC5/6が真核細胞の生存にとって、必ずしも絶対的に必須ではない場合があることを示唆しています。主要な6種に加えて、脊椎動物の減数分裂期に特異的なSMC1βや、線虫の遺伝子量補償に関わるDPY-27といったパラログも存在します。

原核生物型
原核生物におけるSMCタンパク質は、真核生物に比べてシンプルで、通常ホモ2量体を形成し、いくつかの制御サブユニットと複合体を形成します。

SMC: 枯草菌などの多くの真正細菌や古細菌が持つSMCタンパク質は、ホモ2量体を形成し、ScpA、ScpBといった制御サブユニットと結合してSMC-ScpAB複合体を作ります。この複合体は、真核生物のコンデンシンに似た機能を持っています。
MukB: 大腸菌を含む一部のガンマ・プロテオバクテリアでは、MukBというSMCに類似したタンパク質がSMCの機能を担っています。MukBもホモ2量体を形成し、MukE、MukFと結合してMukBEF複合体を形成し、コンデンシン様の機能を発揮します。
MksB/JetC/EptC (Wadjet): 一部の真正細菌に見られるMksBは、MksBEF複合体を形成し、さらにヌクレアーゼのMksGが加わったMksBEFG複合体としてプラスミド防御に関わることが発見され注目されています。他の種ではJetABCDやEptABCDがそのオーソログとして知られており、これらのプラスミド防御に関わるSMC様複合体はWadjetと総称されています。

その他、広義のSMCファミリーには、真核生物のRad50や原核生物のSbcC、RecF、RecNといったDNA修復関連タンパク質、古細菌特有のASRPsなども含まれることがあります。

分子構造

SMCタンパク質は一般的に1,000から1,500アミノ酸残基からなり、常に2量体（原核生物ではホモ、真核生物ではヘテロ）として存在し、特徴的なV字型の巨大な構造を形成します。個々のSMCサブユニットは、長い反平行のコイルドコイルによって折り畳まれ、一方の端にはATP結合部位である「ヘッド」ドメインが、もう一方の端には2つのサブユニットを結合させる「ヒンジ」ドメインが形成されます。このヒンジを介して2つのサブユニットが連結し、全体としてV字型構造を構築します。このV字型の腕部を構成する反平行のコイルドコイルは、約50ナノメートルにも及ぶ非常に長いものです。

SMC複合体は、このSMC 2量体にkleisinサブユニットやHEATリピートサブユニット（またはkiteサブユニット）といった非SMCサブユニットが結合して形成されます。kleisinサブユニットは、その両端で異なるSMCサブユニットのヘッド近傍領域（ネックとキャップ）に結合し、SMC 2量体と組み合わさってリング状の構造を作ります。さらに、HEATリピート（またはkite）サブユニットがkleisinの中央領域に結合して、完全なホロ複合体が完成します。SMCヘッドドメインは、ABC輸送体やRAD50タンパク質に似たATP結合カセット（ABC）構造を持ち、ATPの結合と加水分解のサイクルによって2つのヘッドドメインの会合と解離がダイナミックに繰り返されます。このATP駆動型の構造変化が、SMC複合体によるDNAとの相互作用や構造変換を制御すると考えられています。

分子活性

SMCタンパク質複合体は、その多様な染色体機能の実行に対応する様々な分子活性を持ちます。進化的な共通点や特徴的なリング構造から、複数のSMC複合体に共通する基本的な活性も存在します。

例えば、SMC複合体が形成するリング状構造の中にDNA分子を物理的に閉じ込める「DNA entrapment」活性が知られています。この活性は、コヒーシン、コンデンシン、SMC5/6複合体で確認されています。

近年特に注目されているのは、「DNAループ押出し（DNA loop extrusion）」活性です。これは、SMC複合体がATP加水分解のエネルギーを利用してDNAを押出し、次第に大きなループ構造を形成していく活性です。コンデンシン、コヒーシン、SMC5/6、さらには原核生物のWadjet複合体も、このループ押出し活性を持つことが単一分子レベルの解析によって示されています。このプロセスにおけるDNAと複数のサブユニットとの複雑な相互作用のメカニズムは、現在も活発な研究対象となっています。

遺伝疾患

SMCタンパク質やその複合体の構成要素、あるいは制御因子の遺伝子に変異が生じると、様々なヒトの遺伝性疾患を引き起こすことが報告されています。

コヒーシン関連疾患: コヒーシンの構成要素であるSMC1A、SMC3、またはコヒーシン複合体の形成に必要なNIPBLといった因子の遺伝子変異は、発達遅滞や多発奇形を特徴とするコーネリア・デ・ランゲ症候群の原因となります。また、コヒーシン制御因子ESCO2の変異はロバーツ症候群を引き起こします。さらに、STAG2遺伝子の変異は、がん細胞における染色体の数の異常（異数性）に関与することが知られています。
コンデンシン関連疾患: コンデンシン複合体の非SMCサブユニット（CAP-D2, CAP-H, CAP-D3）の遺伝子変異は、脳の発達障害による小頭症の原因となることが報告されています。
* SMC5/6関連疾患: SMC5/6複合体のサブユニット（SMC5, NSE2, NSE3）の遺伝子変異は、低身長や免疫不全などを伴う原発性小人症や重篤な肺疾患、アテリス症候群といった多様な症状を引き起こすことが報告されています。

研究の進展

SMCタンパク質に関する研究は、1990年代に本格的に始まりました。その後、この分野における世界的な研究活動の活発化に伴い、2010年代からはSMCタンパク質に焦点を当てた国際学会がほぼ隔年で定期的に開催されています。これらの会議では、細菌のプラスミド防御からヒトの遺伝性疾患まで、SMCタンパク質の関わる幅広い生命現象に関する最新の研究成果が活発に議論されており、この分野の研究が現在も精力的に進められていることがうかがえます。

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