サーチュイン6

サーチュイン6（SIRT6）

サーチュイン6（SIRT6）は、生物が持つストレス応答性の酵素として、タンパク質からアセチル基を取り除く脱アセチル化活性や、タンパク質にADPリボースを一つ付加するモノADPリボシル化活性を持ち合わせています。ヒトにおいては、SIRT6遺伝子によってその情報がコードされています。この酵素は、酵母のSir2タンパク質と構造が似ているサーチュインファミリーに属しており、DNAの損傷修復、染色体の末端を保護するテロメアの維持、細胞がエネルギーを作り出すための解糖系、そして炎症といった、老化と深く関わる様々な生体内のメカニズムにおいて、重要な役割を果たしていることが実験研究から明らかになっています。

研究で示される機能

SIRT6は特に、DNAが巻き付いている構造タンパク質であるヒストン（特にヒストンH3とH4）からアセチル基を取り除く酵素として広く認識されています。この働きを通じて、遺伝子が格納されているクロマチンの構造や密度に影響を与え、特定の遺伝子の活性を調節しています。他のサーチュインファミリーのメンバーと同様に、SIRT6の酵素としての働きには、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）という補因子が不可欠です。

寿命との関連性

SIRT6の生体における重要性を示す研究として、SIRT6を細胞内で多く作り出すように遺伝子操作されたマウスでは、その最長寿命が約15〜16パーセント延びることが観察されています。ただし、この寿命延長効果はオスのマウスでのみ確認されており、性別による違いがあることが示唆されています。

DNA修復における役割

SIRT6は細胞核内のクロマチンと結合するタンパク質であり、哺乳類の細胞がDNAに受けた損傷を修復する上で、非常に重要な働きを担っています。具体的には、塩基除去修復（DNAの傷んだ塩基を取り除く修復機構）や、より深刻な二本鎖切断修復（DNAの二本の鎖が切れてしまった場合の修復機構）といった主要なDNA修復経路に必要不可欠です。SIRT6が不足したマウスでは、老化に関連した様々な組織や機能の異常が見られることが報告されています。さらに、異なる種の齧歯類を比較した研究では、その種の寿命とSIRT6酵素の効率との間に相関関係があることが示されており、SIRT6の機能が長寿に関わる可能性が指摘されています。

SIRT6は、DNAの二本鎖切断を修復する際に働く、非相同末端結合や相同組換えといったメカニズムを促進します。特に、DNA損傷部位に集まる修復タンパク質であるDNA-PKcsを安定化させることで、修復がスムーズに進むように助けています。

ヒトの正常な細胞（線維芽細胞）は、何度も分裂を繰り返すと徐々に老化（複製老化）していきます。この過程で、DNAの二本鎖切断を修復する相同組換えの能力が低下することが知られています。しかし、老化しつつある状態のヒト線維芽細胞にSIRT6を多く作らせると、相同組換えによるDNA修復能力が力強く回復することが実験で示されています。この効果は、SIRT6がPARP1という別の修復関連タンパク質に対してモノADPリボシル化を行う活性に依存していることが分かっています。また、SIRT6は老化線維芽細胞における塩基除去修復能力も、同様にPARP1の働きを介して回復させる効果があることが報告されています。

活性化剤の可能性

SIRT6の酵素活性、特にタンパク質からアセチル基を取り除く活性は、特定の物質によって高めることができます。例えば、比較的高濃度（数百μM程度）の脂肪酸によって刺激されますが、ピロロ[1,2-a]キノキサリンという骨格を持つ合成化合物は、より強力にSIRT6の活性を促進することが見出されています。SIRT6とこれらの活性化剤が結合した状態の分子構造を解析した研究からは、これらの化合物がSIRT6酵素内部のアシル基が結合する特定のポケットを利用して作用していることが明らかになっています。また、多くの天然色素であるアントシアニジンの中でも、シアニジンがSIRT6の活性を最も強く刺激することが示されています。

これらの研究結果から、SIRT6はDNAの健康維持や老化の制御において重要な役割を果たしていると考えられており、その機能を調節することが、様々な老化関連疾患の予防や治療、そして健康長寿の実現につながる可能性が示唆されています。

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