PARP1

PARP1（ポリADPリボースポリメラーゼ1）

PARP1（Poly [ADP-ribose] polymerase 1）は、ヒトにおいてPARP1遺伝子によってコードされる重要な酵素です。NAD+ ADP-ribosyltransferase 1やpoly[ADP-ribose] synthase 1といった別名でも知られています。PARPファミリーの中で最も豊富に存在し、細胞が利用するNAD+の大部分（約90%）がPARP1によって消費されます。主に細胞の核内に局在しますが、一部は細胞質でも確認されています。

PARP1の主要な機能は、NAD+を基質として利用し、ポリADPリボース（PAR）と呼ばれる鎖状分子を合成し、特定のタンパク質に付加する（ADPリボシル化）ことです。このADPリボシル化は、標的タンパク質の機能や細胞内の局在を変化させ、様々な細胞応答を引き起こします。PARP1が関わる生理的・病理的なプロセスは多岐にわたります。

DNA損傷修復における役割

PARP1は、DNAに損傷が生じた際に最初に認識し、修復経路の選択を助ける初期応答因子の一つとして機能します。ヒストンなどのタンパク質をADPリボシル化することでクロマチン構造を緩めたり、多くのDNA修復関連因子と相互作用したり修飾したりすることで、DNA修復の効率を高めます。ヌクレオチド除去修復（NER）、非相同末端結合（NHEJ）、マイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）、相同組換え修復（HR）、DNAミスマッチ修復（MMR）など、様々なDNA修復経路の調節に関与することが示されています。

特に、PARP1は一本鎖DNA切断の修復に深く関わっています。PARP1の機能が阻害されたり、発現が低下したりすると、一本鎖切断の修復能力が著しく低下します。このような状況下では、細胞がDNA複製を行う際に、複製フォークが未修復の一本鎖切断に遭遇し、停止してしまいます。これにより二本鎖切断が蓄積され、主に相同組換えによって修復されます。そのため、PARP1が機能しない細胞では相同組換えの頻度が増加する表現型（hyper-recombinagenic）を示すことが、in vivoのマウス実験などでも観察されています。しかし、相同組換え機能が正常に働いている場合、PARP1が欠損していても細胞に明確な不利な表現型は見られず、PARP1ノックアウトマウスでも健康状態や腫瘍発生率に大きな変化は観察されません。

炎症応答への関与

PARP1は、炎症反応の誘導にも関わっています。炎症性メディエーターであるTNF、IL-6、iNOSなどの遺伝子の転写を活性化する転写因子NF-κBの働きを助けるために必要です。また、PARP1の活性は、加齢に伴って多くの組織で増加する炎症性マクロファージの機能にも寄与すると考えられています。アポトーシスを起こした細胞の除去を阻害する分子であるHMGB1をADPリボシル化することで、炎症が持続する一因となることも報告されています。喘息においては、PARP1がCD4+T細胞、好酸球、樹状細胞といった免疫細胞の病変部位への集積やその機能促進に関わることが示唆されています。

がんにおける異常な発現と役割

PARP1は、しばしばゲノムにエラーを引き起こすDNA修復経路であるマイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）に必要な複数の酵素の一つです。MMEJは、欠失や転座、逆位などの染色体異常を引き起こす頻度が高い経路です。PARP1の発現が増加（アップレギュレーション）するとMMEJの活性が高まり、結果としてゲノムの不安定性が増大します。チロシンキナーゼが異常活性化している一部の白血病では、PARP1のアップレギュレーションとMMEJの増加が観察されています。

また、PARP1の発現は、プロモーター領域にあるETS結合部位のエピジェネティックな低メチル化状態によっても促進されます。このような過剰発現は、子宮体がん、BRCA遺伝子に変異を持つ卵巣がん、特に漿液性卵巣がんの進行に関与することが知られています。さらに、神経芽腫、HPV関連中咽頭がん、精巣腫瘍、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、乳がん、結腸がんなど、多種多様ながんにおいてもPARP1の過剰発現が報告されています。

がん治療薬としての可能性

PARP1の機能に関する知見は、新たながん治療法の開発につながっています。特に、PARP阻害薬と呼ばれる分子標的薬が注目され、臨床試験が進められています。PARP阻害薬は、BRCAnessと呼ばれる、BRCA遺伝子に変異がないにもかかわらず相同組換え修復に異常があるタイプのがんに対して高い治療効果を示す可能性が示唆されています。これは、BRCAnessのがん細胞はPARP阻害薬に対する感受性が高い一方で、相同組換え経路が正常に機能している健康な細胞に対しては有害な影響が少ないためです。これは、健康な細胞にも強い毒性を示し、二次的ながんを引き起こすリスクもある従来の化学療法とは対照的な利点と言えます。

老化との関連

PARP1の活性は、種の最長寿命と関連があることが、複数の哺乳類種を用いた研究で示されています。特に、100歳以上の長寿者（センテナリアン）の細胞では、比較的若い成人に比べてPARP1の活性や恒常的な発現レベルが高いことが報告されています。ヒトの早老症の一つであるウェルナー症候群では、DNA切断の処理に関わるWRNタンパク質に欠陥がありますが、PARP1とWRNが複合体を形成して働くことが知られています。これらの事実は、PARPを介したDNA修復能力が長寿に関係している可能性を示唆しています。さらに、PARP1は活性酸素種の産生を抑制し、DNAやタンパク質の酸化損傷を防ぐことで、細胞の老化を遅らせ、長寿に寄与しているという可能性も考えられています。

PARP1の発現レベルは、転写因子ETS1によって部分的に制御されており、ETS1がPARP1プロモーター領域の特定の配列に結合することで調節されます。このETS1結合部位のメチル化状態が、PARP1の発現レベルを決定する重要なエピジェネティック因子となります。一般的に、高齢者では若年者に比べてPARP1の発現レベルが低下する傾向がありますが、センテナリアンでは若年者と同程度の高いレベルが維持されていることが分かっています。センテナリアンで見られるこの高いPARP1発現は、過酸化水素によるDNA損傷などの修復を効率的に行い、細胞の健康を保つことに貢献していると考えられており、エピジェネティックな調節の変化がその背景にあると推測されています。

植物におけるPARP1

植物にも、動物のPARP1と類似した構造を持つPARP1が存在し、DNA損傷応答や感染応答など、様々なストレス応答におけるポリADPリボシル化の役割が研究されています。興味深いことに、モデル植物であるシロイヌナズナでは、DNA損傷や病原性細菌に対する防御応答において、PARP1よりもPARP2と呼ばれる別のPARPファミリー酵素がより重要な役割を担っていることが示されています。植物のPARP2は、動物のPARP1とは調節ドメインや触媒ドメインの類似性が中程度であり、DNA結合モチーフのタイプも異なります（植物・動物PARP1はジンクフィンガー型、植物PARP2はSAPモチーフ）。

相互作用

PARP1は細胞内で様々なタンパク質と相互作用することが報告されており、これらの相互作用を介して多様な機能を発揮しています。

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