紡錘体チェックポイント

紡錘体チェックポイントとは

紡錘体チェックポイント（英: spindle checkpoint、略称: SAC）は、細胞が増殖するために行う細胞分裂（有糸分裂または減数分裂）の過程を厳密に監視する仕組みの一つです。このチェックポイントの主な役割は、複製されたすべての染色体が、細胞の両端に形成される紡錘体（微小管の束）に適切に結合するまで、染色体が二つの娘細胞に分離されるステップ（後期）への移行を阻止することです。この機能により、細胞はゲノム情報の正確な分配を保証し、子孫細胞が正しい数の染色体を受け取ることを確実にします。SACは、スピンドルチェックポイント、紡錘体（スピンドル）形成チェックポイント、有糸分裂チェックポイントなどとも呼ばれます。

細胞分裂における重要性

細胞は分裂する際に、まず自身の持つ遺伝情報（DNA）を複製します。複製された各DNA分子は、折りたたまれて「染色体」として観察できるようになり、それぞれが2本の同一な「姉妹染色分体」として連結された状態になります。細胞分裂の中期には、これらの染色体が細胞の中央に整列し、両極から伸びる微小管が姉妹染色分体の各々に存在する「キネトコア」と呼ばれる構造に結合します。特に重要なのは、姉妹染色分体のそれぞれのキネトコアが、互いに反対側の紡錘体極から伸びる微小管に結合する状態（二方向性結合）です。この状態が確立されると、両極から引っ張られる力に対して姉妹染色分体間の結合が抵抗し、染色体は中央に留まります。

細胞が次の段階である後期へ移行する際には、姉妹染色分体を繋いでいるタンパク質の結合が解消され、それぞれの染色分体が対応する極へと引っ張られて分離されます。この過程が正確に行われるためには、すべての染色体で適切な二方向性結合が完了していることが絶対条件となります。もし、結合が不十分であったり間違っていたりする状態で分離が始まると、染色体が不均等に分配され、娘細胞は正常ではない数の染色体を持つことになります。このような染色体数の異常を「異数性」と呼びます。異数体細胞は、多くの場合、機能不全に陥り死滅しますが、中には生存して異常な性質を示すものもあり、疾患の原因となることがあります。

異数性は、特にがん細胞で高頻度に見られる特徴であり、これはがん細胞が染色体分離の機構やその監視システムに欠陥を抱えていることを示唆しています。また、ヒトのダウン症候群は、親の減数分裂における染色体分離の失敗により、子が21番染色体を余分に持つことによって起こる異数性疾患の代表例です。

機能解明の歴史

紡錘体チェックポイントの存在は、1970年代初頭にZirkleらが観察した現象から示唆されました。彼は、ある染色体が分裂中期における定位置への到着が遅れると、細胞全体の後期への移行もそれに合わせて遅れることを発見しました。この観察は、細胞分裂の中期から後期への移行を制御する何らかの仕組みがあることを強く示唆しました。その後、微小管の構造を破壊する薬剤（例えばノコダゾールやコルヒチン）を用いると、細胞周期が中期で停止することが明らかになり、推定される制御機構は「紡錘体形成チェックポイント（SAC）」と命名され、活発な研究が始まりました。

その後の遺伝学的・生化学的な研究により、SACは微小管の脱重合、異常なセントロメアを持つ染色体、紡錘体極の欠陥、キネトコアタンパク質の異常など、染色体の紡錘体への結合や分離に関わる様々な問題に対して活性化されることが明らかになりました。未結合のキネトコアが、後期の開始を抑制するシグナルを発することが示唆され、このシグナルは細胞質中に拡散しない局所的なものであると考えられました。しかし、いったん細胞の一部で後期が開始されると、その情報は細胞全体に広がり、SACシグナルを打ち破る可能性も示唆されています。また、キネトコアにかかる物理的な「張力」がSACの活性制御に関与することが明らかになっています。適切な二方向性結合によってキネトコアに十分な張力がかかると、SACシグナルは停止し、後期への進行が許可されます。

染色体分離の仕組みとチェックポイントの働き

細胞が分裂を開始する準備が整うと、S期にDNAと中心体を複製します。複製されたDNAは凝縮して染色体を形成し、姉妹染色分体はコヒーシン複合体によって連結されます。有糸分裂が始まると、複製された中心体は細胞の両極に移動し、微小管からなる紡錘体を形成します。紡錘体から伸びる微小管は、染色体上のキネトコアを探し出し結合します。微小管は最初はキネトコアの側面（ラテラル結合）に結合しますが、やがて端（エンドオン結合）に変換され、安定した結合を形成します。

姉妹染色分体のキネトコアがそれぞれ反対側の極からの微小管に正しく結合する「二方向性結合」（アンフィテリック結合）が理想的な状態です。しかし、時には一つのキネトコアが両極からの微小管に結合する「メロテリック結合」や、両姉妹キネトコアが一つの極からの微小管に結合する「シンテリック結合」といった不適切な結合が生じることもあります。シンテリック結合はキネトコアにかかる張力が弱いため、オーロラBキナーゼなどの働きにより不安定化され、修正が促されます。メロテリック結合は張力がかかるためSACでは検出されにくいですが、これもオーロラBによって修正されることがあります。

SACは、一つでも未結合または不適切に結合したキネトコアが存在することを感知すると活性化されます。活性化されたSACは、MadやBubといったタンパク質からなる複合体（MCC）を形成し、細胞周期の進行を制御する主要な酵素複合体であるAPC/C（後期促進複合体）の活性を抑制します。APC/Cは、姉妹染色分体を繋ぎ止めるコヒーシン複合体の一成分であるScc1（脊椎動物ではRad21ホモログ）の分解を仲介するセキュリンというタンパク質を分解することで、コヒーシンの切断と姉妹染色分体の分離を開始させる役割を持っています。SACがAPC/Cを抑制すると、セキュリンが分解されず、姉妹染色分体は結合したままとなり、細胞は後期へ進むことができません。

すべてのキネトコアが正しく結合し、適切な張力がかかると、キネトコアから発せられるSAC活性化シグナルは停止します。SACタンパク質はキネトコアから除去され、SACは不活性化されます。これによりAPC/Cの抑制が解除され活性化されると、APC/Cはセキュリンを分解します。セキュリンの分解によって、セパラーゼという酵素が活性化され、姉妹染色分体を繋いでいるコヒーシン複合体が切断されます。これにより姉妹染色分体は解放され、紡錘体微小管によって細胞の両極へと引っ張られて分離され、後期が進行します。

SACの活性化メカニズムにはキネトコア上でのMad2というタンパク質の構造変化を介した「鋳型モデル」などが提唱されており、不活性化にはダイニンモーターによるSACタンパク質の除去（Stripping）や、調節因子であるp31cometの働きなどが関わることが知られています。ただし、これらの分子メカニズムの詳細は未だ研究途上であり、特に高等生物における精密な制御機構には不明な点が多く残されています。

病気との関わり：異数性とがん

SACが適切に機能しない場合、染色体分離の失敗が高頻度で発生し、異数体細胞が生じます。異数性は、ヒトのさまざまながん細胞に共通して見られる特徴であり、がんの発生や進行に重要な役割を果たしていると考えられています。SACの機能不全が直接的にがんを引き起こす遺伝子変異は稀ですが、SACを構成するタンパク質の発現レベルの変化や機能異常が染色体不安定性を誘導し、他の遺伝子変異と複合的に作用することで腫瘍形成を促進するというシナリオが提唱されています。

また、SACに関わるタンパク質の中には、有糸分裂期だけでなく、細胞死、DNA損傷応答、老化など、細胞の恒常性維持に関わる多様な機能を持つものが存在することが近年明らかになってきています。例えば、主要ながん抑制遺伝子であるp53も、SACの機能に影響を与えることが示唆されています。これらの知見は、SACの機能異常が異数性だけでなく、細胞周期外の様々な経路にも影響を与えることで、より複雑な形で腫瘍形成に関与している可能性を示しています。

がん細胞では、SACを回避して複数の紡錘体極を持つ多極型分裂を行い、高頻度で染色体不分離を引き起こすことで、異数性をさらに増幅させる現象も観察されています。

医療への応用：がん治療の標的として

紡錘体チェックポイントとその制御機構に関する研究の進展は、新しいがん治療薬の開発に繋がっています。古くから使用されている抗がん剤の一部（ビンカアルカロイドやタキサンなど）は、微小管の機能に直接作用し、SACを活性化してがん細胞の細胞周期を停止させ、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導します。これらの薬剤は現在でも広く使用されていますが、副作用や薬剤耐性が問題となることがあります。

近年では、SACの機能に特異的に作用する分子を標的とした新たな薬剤の開発が進められています。例えば、SACの主要な構成要素であるオーロラキナーゼや、染色体分離および細胞死に関わるサバイビン、有糸分裂に関わるモータータンパク質などを阻害する薬剤が開発されており、臨床試験も行われています。これらの薬剤は、従来の微小管標的薬とは異なるメカニズムでSACを操作し、がん細胞の増殖を抑えることが期待されています。SAC関連経路を標的とした治療法は、がん細胞の異数性やチェックポイント機能の異常を突くアプローチとして、今後さらに発展していくと考えられています。

もう一度検索