チロシンキナーゼ2

チロシンキナーゼ2 (TYK2)

概要

チロシンキナーゼ2（TYK2）は、細胞内のチロシン残基をリン酸化する酵素の一種であり、特に非受容体型チロシンキナーゼに分類されます。ヒトでは_TYK2_遺伝子によってコードされています。ヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーのメンバーとして最初に同定されたタンパク質であり、他のファミリーメンバーにはJAK1、JAK2、JAK3が存在します。TYK2は、インターフェロンや多様なインターロイキンなど、多くのサイトカインの細胞内シグナル伝達において重要な役割を担っています。

機能

TYK2の主な機能は、サイトカインが細胞に送るメッセージを細胞内に伝えることです。TYK2は、I型・II型サイトカイン受容体やI型・III型インターフェロン受容体の細胞質ドメインに結合しています。サイトカインが対応する受容体に結合すると、TYK2が活性化され、受容体や下流のシグナル伝達に関わるタンパク質をリン酸化します。このリン酸化カスケードを通じて、サイトカインのシグナルが細胞内部へと伝達され、遺伝子発現の調節など、様々な細胞応答を引き起こします。このシグナル伝達は、主にJAK-STAT経路として知られる細胞内経路の一部として機能します。TYK2は、I型・III型インターフェロンシグナル伝達経路の構成要素でもあるため、抗ウイルス免疫に関与する可能性も指摘されています。

哺乳類にはJAKファミリーとしてJAK1、JAK2、JAK3、TYK2の4種類が存在します。TYK2がサイトカインシグナル伝達に不可欠であることが初めて認識されたのは、I型インターフェロンシグナル伝達に関わる遺伝子のスクリーニング研究でした。TYK2は多くのサイトカイン受容体によって活性化されます。マウスを用いた初期の研究では、TYK2は主にIL-12やI型インターフェロンのシグナル伝達に関与するとされていましたが、ヒトにおけるTYK2の機能はそれよりも広範で、より重要であることがその後の研究で明らかになっています。ヒト細胞におけるTYK2の欠乏は、マウス細胞よりも顕著な影響をもたらします。TYK2は、IFN-α、IFN-β、IL-12に加えて、IL-23、IL-10、IL-6などのシグナル伝達にも大きく関与します。特にIL-6はgp130という共通の受容体サブユニットを介してシグナルを伝達するため、TYK2はgp130を利用する他の多くのサイトカイン（IL-11、IL-27、IL-31など）によるシグナル伝達にも間接的に影響を及ぼす可能性が示唆されます。また、TYK2は重要な抗炎症サイトカインであるIL-10によって活性化され、TYK2の欠乏はIL-10の産生や応答性にも影響を与えることが示されています。生理的な条件下では、免疫細胞は多くのサイトカインの作用によって調節されており、様々なサイトカインシグナル伝達経路間の相互作用（クロストーク）によってJAK-STAT経路の応答が調節されることが明らかとなっています。

炎症と免疫における役割

サイトカインが免疫応答および炎症プロセスにおいて中心的な役割を果たすことから、そのシグナル伝達に関わるTYK2もまた、これらのプロセスに深く関与します。TYK2は、アテローム性動脈硬化、喘息、関節リウマチといった、炎症が病態に関わる様々な疾患での役割が示唆されています。

アテローム性動脈硬化では、血管の炎症が病気の進行に関与し、IL-6を介したJAK/STAT3経路が重要な役割を果たします。TYK2はこの経路の活性化に関与することが知られています。慢性喘息患者の肺では、IL-4やIL-13といったサイトカインが上昇していますが、これらのサイトカインによるシグナル伝達（IL-4Rα受容体を介する）において、TYK2がJAK1と共に受容体の活性化を担います。関節リウマチにおいては、TYK2の関与がTYK2を遺伝的に欠損させたマウス（Tyk2−/−マウス）の解析から示唆されています。これらのマウスは、実験的に関節炎を誘発した場合に抵抗性を示すことが報告されています。ただし、これらのマウスは少量のIFN-αに対する応答性は低いものの、IL-6やIL-10に対する応答は正常であることが示されており、TYK2がこれらのシグナルに必須ではない可能性も指摘されています。一方で、Tyk2欠損マウスから単離された様々な細胞は、炎症刺激に対して異常な応答を示すことが観察されており、特にマクロファージではLPS刺激による一酸化窒素産生が見られなくなります。また、TYK2とIFN-βの両方が欠損すると、LPSによって引き起こされる重篤な炎症反応であるエンドトキシンショックに対する抵抗性が高まることも示されています。

臨床的意義

_TYK2_遺伝子に変異がある場合、血清IgE値の著しい上昇を特徴とする原発性免疫不全疾患である高IgE症候群（HIES）との関連が報告されています。

TYK2は、乾癬をはじめとする様々な免疫介在性炎症性疾患（IMID）における炎症カスケードの中心的な分子であると考えられています。このことから、TYK2の機能を特異的に阻害する薬剤の開発が、これらの疾患に対する新たな治療戦略として期待されてきました。その結果、低分子TYK2阻害薬であるデュークラバシチニブ（商品名：ソーティクツ）が開発され、中等度から重度の尋常性乾癬（局面型乾癬）の治療薬として、2022年にアメリカ食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。これは、TYK2を標的とすることが、これらの炎症性疾患の治療に有効であることを示す重要な成果です。

また、_TYK2_遺伝子におけるP1104Aと呼ばれる特定の対立遺伝子（アレル）は、ホモ接合体の場合に結核に対する感受性を高めることが示唆されています。集団遺伝学的解析からは、約2000年前に結核がヨーロッパに伝播した際に、このアレルの頻度が集団内で低下したという興味深い証拠が得られています。

相互作用

TYK2は、FYN、PTPN6、IFNAR1、Ku80、GNB2L1といった複数のタンパク質と相互作用することが報告されており、これらの相互作用がTYK2の機能やシグナル伝達経路における役割を調節していると考えられます。

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