ヤヌスキナーゼ

ヤヌスキナーゼ（英: Janus kinase）は、細胞内で信号を伝える重要な酵素群の一つで、非受容体型チロシンキナーゼに分類されます。通常、JAK（ジャック）と略記されます。この酵素ファミリーは、細胞の増殖、生存、発生、分化といった多様な生命活動において中心的な役割を担っており、特に免疫系や血液系の細胞機能に深く関与しています。

ファミリー

ヤヌスキナーゼファミリーは、以下の4つの異なるメンバーから構成されています。

ヤヌスキナーゼ1（JAK1）
ヤヌスキナーゼ2（JAK2）
ヤヌスキナーゼ3（JAK3）
チロシンキナーゼ2（TYK2）

これらのメンバーは、それぞれ機能や細胞内での局在が異なります。例えば、マウスを用いた研究から、Jak1が欠損するとインターフェロンガンマ（IFN-γ）を含む特定のサイトカインに対する反応が不十分になることが分かっています。Jak1とJak2はII型インターフェロン（IFN-γ）の信号伝達に必須である一方、Jak1とTyk2はI型インターフェロンの信号伝達に関与しています。また、Tyk2が欠損したマウスでは、ナチュラルキラー（NK）細胞の機能に障害が見られます。これらの知見は、各JAKメンバーが特定の信号伝達経路や免疫機能において異なる役割を果たしていることを示唆しています。

機能メカニズム：JAK-STAT経路

ヤヌスキナーゼの最もよく知られた機能は、JAK-STAT経路と呼ばれる細胞内信号伝達経路における役割です。I型およびII型サイトカイン受容体ファミリーは、自身には触媒活性のあるキナーゼドメインを持っていません。そのため、細胞外からの信号（サイトカインやホルモンなど）を細胞内に伝える際には、ヤヌスキナーゼのようなチロシンキナーゼの助けが必要となります。

これらの受容体は通常、二つのポリペプチド鎖が組み合わさって存在し、それぞれが細胞内領域に信号伝達に必要な特定の領域を持っています。JAKは、細胞膜のすぐ内側で、受容体の細胞内領域にあるbox1/box2と呼ばれる特定の配列に結合しています。受容体にサイトカインなどのリガンドが結合すると、受容体の立体構造が変化し、結合している二つのJAK分子が互いに近づき、リン酸化（これを自己リン酸化またはクロスリン酸化と呼びます）を行います。

JAKが自己リン酸化されて活性化されると、次にSTAT（Signal transducer and Activator of Transcription；信号伝達兼転写活性化因子）と呼ばれる転写因子を呼び込み、リン酸化します。リン酸化され活性化したSTAT分子は受容体から解離し、二つが結合して二量体を形成します。このSTAT二量体は細胞質から核へと移動し、特定のDNA配列に結合することで、細胞の応答に必要な遺伝子の転写を調節します。このように、細胞外の信号がJAKとSTATを介して核内の遺伝子発現に伝わる一連の過程がJAK-STAT経路です。

この経路を利用して信号を伝える代表的な分子には、様々な種類のサイトカイン（インターロイキン、インターフェロンなど）、コロニー刺激因子、プロラクチン、成長ホルモンなどがあり、細胞の増殖、分化、生存、免疫応答、炎症反応など、広範な生命現象に関わっています。

臨床的意義

JAK-STAT経路は細胞機能の多様な側面を制御しているため、この経路の異常は様々な疾患の原因となり得ます。特に、免疫系の調節不全による自己免疫疾患や、細胞増殖の異常による血液疾患などとの関連が指摘されています。

近年、この経路を標的とするJAK阻害薬の開発が進み、多くの疾患治療に臨床応用されています。例えば、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎やクローン病といった炎症性腸疾患、真性赤血球増加症や骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患、さらにはアトピー性皮膚炎や白斑の治療薬として開発・承認されています。代表的なJAK阻害薬には、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、デルゴシチニブ（外用薬）などがあります。これらの薬剤は、過剰な免疫応答や細胞増殖を抑えることで、これらの疾患の症状を緩和する効果が期待されています。

また、JAK阻害薬の新たな可能性として、発毛促進効果も報告されており、脱毛症の治療への応用も研究されています。

ヤヌスキナーゼは、その生物学的な重要性から、基礎研究のみならず、新たな治療薬開発における重要な標的として注目されています。

関連事項

STAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）
JAK阻害薬（トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デルゴシチニブ、ウパダシチニブなど）

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