Ku80

Ku80（XRCC5）

概要

Ku80は、ヒトでは`XRCC5`遺伝子の情報に基づいて合成されるタンパク質です。このタンパク質は単独ではなく、`Ku70`として知られるタンパク質（`XRCC6`遺伝子にコードされる）と結合して二量体（ヘテロ二量体）を形成します。このKu複合体は、細胞内で非常に重要な役割を担っており、特にDNAの損傷を修復する主要な経路の一つである「非相同末端結合（NHEJ）」に不可欠な因子として機能します。

Ku複合体は、DNAの二本鎖切断（DSB）が発生した際に、その切断末端を迅速に認識して結合することで、NHEJ経路を開始させる役割を果たします。NHEJは、放射線や化学物質によって生じるDSBを修復し、ゲノムの安定性を維持するために極めて重要です。さらに、NHEJ経路は、免疫系の多様性を生み出すためのV(D)J遺伝子再構成と呼ばれる特殊なDNA組み換えプロセスにも利用されます。この再構成によって、B細胞やT細胞が多様な抗体や受容体を作り出し、様々な病原体に対応できるようになります。

Ku複合体の機能はDNA修復にとどまりません。NHEJ経路とは独立して、染色体の末端部分であるテロメアの長さを維持する機構や、テロメア近傍の遺伝子（サブテロメア遺伝子）の発現を抑制するエピジェネティックな制御にも関与していることが示されています。

Ku複合体は、全身性エリテマトーデス（SLE）という自己免疫疾患の患者さんが、このタンパク質に対する自己抗体を高レベルで持っていることが見出されたことを契機に初めて同定されました。

別名

Ku80は、研究分野や文脈によっていくつかの異なる名称で呼ばれることがあります。代表的な別名としては、以下のものが挙げられます。

ループスKu自己抗原タンパク質p80（Lupus Ku autoantigen protein p80）
ATP依存性DNAヘリカーゼ2サブユニット2（ATP-dependent DNA helicase 2 subunit 2）
X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 5
X線修復交差補完タンパク質5 (XRCC5)

発現の制御

Ku80タンパク質の細胞内での量は、それをコードする`XRCC5`遺伝子の発現レベルによって制御されます。`XRCC5`遺伝子の発現は、そのプロモーター領域のエピジェネティックな変化、特にDNAメチル化によって影響を受けます。プロモーターが高メチル化されると、遺伝子の転写が抑制され、結果としてKu80タンパク質の合成量が減少します。

非小細胞肺癌の患者さんの腫瘍組織と正常な肺組織を比較した研究では、腫瘍の約25%で`XRCC5`遺伝子のプロモーター領域が高メチル化していることが観察されました。この高メチル化は、腫瘍組織におけるKu80のmRNAおよびタンパク質レベルの低下と有意に相関していました。これは、エピジェネティックな機構がKu80の発現を制御し、癌の発生や進行に関与している可能性を示唆しています。

老化との関連

Ku80は、生物の老化プロセスとも深く関連していることが研究で示唆されています。例えば、`XRCC5`遺伝子に機能しない変異を両方の染色体にもつ（ホモ接合性欠損の）マウスは、正常なマウスと比較して早期に老化に関連する様々な兆候を示し、寿命が著しく短縮することが報告されています。具体的な老化兆候として、加齢に伴って見られる7つの病態（例えば、骨粗鬆症、リンパ系機能の低下など）が挙げられています。

一方、`XRCC5`遺伝子の片方の対立遺伝子のみが機能しない（ヘテロ接合性の）マウスでは、出生後の成長は正常であるものの、骨格筋の老化が加速することが観察されました。さらに、ヒト、ウシ、マウスといった異なる生物種を比較した研究では、Ku80の発現レベルが種によって大きく異なり、そのレベルがそれぞれの種の寿命と強い相関を示すことが示唆されました。これらの結果は、Ku80がDNA二本鎖切断の修復能力を介して、ゲノムの安定性を維持し、結果として老化の進行や寿命の決定に重要な役割を果たしている可能性を示しています。

臨床的意義

`XRCC5`遺伝子のごく稀な遺伝的多型（マイクロサテライト多型など）が、特定の放射線に感受性の高い患者さんにおける癌の発生リスクと関連していることが報告されています。

癌における役割

一般的に、DNA修復に関わる遺伝子の機能が低下したり、発現量が減少したりすると、DNA損傷が蓄積しやすくなり、細胞の癌化リスクが高まると考えられています。Ku80とKu70のKu複合体の機能不全は、いくつかの種類の癌の発生や進行に関与することが示されています。

例えば、皮膚癌の一種である黒色腫の初期段階の進行において、Ku70およびKu80の発現低下が関連していることが報告されています。また、Ku複合体の制御異常は、黒色腫の転移にも関与している可能性が指摘されています。

非小細胞肺癌においても、腺癌タイプでは約15%、扁平上皮細胞タイプでは約32%の症例でKu80の低い発現レベルが見られました。この発現低下は、前述の`XRCC5`プロモーター領域の高メチル化と関連していることが確認されています。これは、Ku80が癌細胞においてエピジェネティックな制御によってその機能が抑制されている例の一つと言えます。

実際、Ku80は、様々な種類の癌でエピジェネティックな異常（特にDNAメチル化）によってその発現が抑制されることが知られている、およそ26種類のDNA修復関連タンパク質の一つに数えられています。

相互作用する分子

Ku80は、その機能を発揮するために、Ku70を含む様々な生体分子と物理的に結合し、相互作用することが知られています。

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注：本稿は、提供された情報を基に辞書形式で記述したものです。
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*関連情報：提供された外部データベースへのリンクなどが存在します。（例: PDBe-KB）

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