トルバプタン

トルバプタン（Tolvaptan）は、特定のバソプレシン受容体に対し選択的に拮抗作用を示す薬剤です。主に、心不全や肝硬変に伴う体液貯留の管理、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）などによる低ナトリウム血症の是正、そして遺伝性疾患である常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）における腎臓の容積増加や腎機能の低下を抑制する目的で使用されます。

この薬剤は、大塚製薬によって開発・製造販売されており、「サムスカ」という商品名で知られています。開発段階ではOPC-41061というコード名が付けられていました。2022年6月以降は、大塚製薬以外の製薬会社からも後発医薬品（ジェネリック医薬品）が薬価収載され、広く利用可能となっています。

日本国内では、トルバプタンの効能・効果は段階的に承認されてきました。まず2010年10月には、「ループ利尿薬などの他の利尿薬だけでは効果が不十分な心不全患者における体液貯留」に対して承認を取得しました。続いて2013年9月には、「肝硬変による体液貯留」への適応が追加され、さらに2014年3月には、「腎臓の容積が既に増大しており、その増大速度が速いADPKD患者における腎臓の進行抑制」についても承認されました。

国際的にもトルバプタンはその効果が認められています。米国では2009年5月に低ナトリウム血症の治療薬として承認された後、ADPKDに対する治療薬としても優先審査品目に指定されました。カナダでは2015年2月にADPKD治療薬として承認され、同月には欧州医薬品委員会がADPKD治療薬としての承認を推奨し、その後の同年5月には欧州委員会によって正式に承認されています。

臨床試験では、トルバプタンの有効性が確認されています。2004年の試験では、低血圧や低カリウム血症がない心不全患者に対して既存の利尿薬と併用することで、水分の排出を促し、血中のナトリウム濃度を改善させるとともに、腎機能に悪影響を与えないことが示されました。また、ADPKD患者を対象とした大規模な国際共同臨床試験であるTEMPO 3:4試験（2012年公表）では、主要評価項目および副次的評価項目が達成されました。この試験において、トルバプタンを平均1日95mgの用量で3年以上にわたり投与された群では、プラセボ（偽薬）を投与された群と比較して、腎臓の容積の年間増加率が約50%抑制され（トルバプタン群：2.80%/年、プラセボ群：5.51%/年）、腎機能の低下速度も約30%遅延することが確認されました（クレアチニンクリアランスの年間減少量で比較すると、トルバプタン群：2.61mL/min/年、プラセボ群：3.81mL/min/年）。これらの結果は、ADPKDの進行を遅らせる上でトルバプタンが有効であることを示しています。

トルバプタンの使用にあたっては、いくつかの重要な禁忌事項があります。

本剤または類似の化合物に対して過敏症を起こしたことがある患者
心不全または肝硬変に対する使用で、尿が全く出ない状態（無尿）の患者
喉の渇きを感じられない患者、あるいは水分を十分に摂取することが困難な患者
血中のナトリウム濃度が既に高い（高ナトリウム血症）患者
ADPKDに対する使用で、重篤な腎機能障害（推算糸球体濾過量eGFRが15mL/min/1.73m²未満）がある患者
ADPKDに対する使用で、慢性肝炎や薬剤による肝機能障害など、肝臓の機能に障害がある患者
心不全または肝硬変に対する使用で、十分な水分補給が難しい肝性脳症の患者
妊娠している、または妊娠している可能性のある女性

副作用としては、添付文書に記載されている重大なものに注意が必要です。これには、腎不全、血栓塞栓症、高ナトリウム血症、肝機能障害、ショック、アナフィラキシー、過度な血圧低下、心室細動や心室頻拍といった重篤な不整脈、肝性脳症、そして血液成分の減少（汎血球減少、血小板減少）などが挙げられます。

特に肝機能障害に関しては、米国FDA（食品医薬品局）がトルバプタンに肝毒性の可能性があると警告しており、原則として30日を超えて連続投与すべきではないこと、また、肝機能障害のある患者には投与を避けるべきであるとの決定を示しています。

化学的には、トルバプタンは光学活性を持たないラセミ体であり、互いに鏡像異性体である二つのエナンチオマーが等量ずつ含まれる混合物として存在します。

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