ナタリズマブ
ナタリズマブ（製品名タイサブリ）は、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤です。これは、ヒトの細胞膜表面に存在するα4インテグリンという分子に特異的に結合するよう設計された、ヒト化モノクローナル抗体の一種であり、特に好中球を除く循環血中の白血球が持つα4インテグリンを標的とします。
多発性硬化症は、中枢神経系において炎症や神経線維の損傷が起こる自己免疫疾患であり、その病状は患者によって異なります。臨床経過から、病状が急性期と寛解期を繰り返す「再発寛解型（RRMS）」、発症当初から症状が徐々に進行する「一次進行型」、そして再発寛解型から後に進行性となる「二次進行型」に分類されます。症例の多くを占める再発寛解型MSにおいては、炎症性脱髄病変の発生を抑えるだけでなく、病気の比較的初期から起こりうる神経線維の損傷（軸索変性）を抑制し、二次進行型へと病状が移行するのを防ぐことが重要な治療目標とされています。ナタリズマブは主に、この再発寛解型の多発性硬化症における病気の活動性を抑え、身体的な障害の進行を遅らせることを目的として使用されます。
この薬剤の作用機序は、炎症細胞が血管壁を透過し、脳や脊髄といった中枢神経組織へと侵入するプロセスを阻害することにあります。具体的には、炎症細胞の表面にあるα4β1インテグリンと、血管内皮細胞に発現するVCAM-1という分子との接着・相互作用を妨げます。これにより、炎症を引き起こす細胞が病巣へ集まるのを抑制し、神経線維を覆う髄鞘（ミエリン）の破壊（脱髄）や神経線維自体の損傷を防ぐことが期待されます。再発寛解型MSでは、この作用によって炎症性脱髄を防ぎ、同時に軸索変性を抑制することで、二次進行型への進展を遅らせることが期待されています。
ナタリズマブの有効性を示す代表的な臨床試験として、「AFFIRM試験」と「SENTINEL試験」があります。AFFIRM試験は、ナタリズマブと偽薬を比較した試験で、ナタリズマブが多発性硬化症の再発率を大幅に抑制することが示されました。1年間における再発率は、ナタリズマブ群で0.26であったのに対し、偽薬群では0.81と大きな差が見られ、この効果は2年間持続しました。また、身体的な障害が進行するリスクも、2年間でナタリズマブ群が17%であったのに対し、偽薬群では29%と有意に低下しました。SENTINEL試験は、既存の治療薬であるインターフェロンベータ-1aによる治療中に再発を経験し、効果が不十分だった患者を対象とし、ナタリズマブを併用した場合と偽薬を併用した場合を比較した試験です。この試験でも、ナタリズマブ併用群は偽薬併用群と比較して再発率が著しく低く、1年間の再発率はナタリズマブ群で0.38、偽薬群で0.82でした。障害進行リスクについても、ナタリズマブ併用群が23%、偽薬併用群が29%と差が見られました。これらの試験結果から、ナタリズマブは多発性硬化症の再発抑制および障害進行抑制において非常に強力な効果を持つことが明らかになり、特に再発寛解型MSの治療薬として大きな期待が寄せられました。
その強力な効果と比較的少ないと期待されていた副作用から、ナタリズマブは多発性硬化症治療薬として広く使用されることが見込まれていました。しかし、臨床使用開始後に、稀ながら重篤な副作用である進行性多巣性白質脳症（PML）を発症した患者が現れ、3例の死亡例が報告されました。PMLはJCウイルスによって引き起こされる中枢神経系の感染症であり、免疫抑制状態にある患者に発症しやすい日和見感染症です。この事態を受け、安全性への懸念からナタリズマブの全世界での使用が一時的に中断されるという措置が取られました。報告されたPML発症例のうち2例はインターフェロンとの併用療法を受けており、他の1例もナタリズマブ開始直前まで別の免疫抑制薬（アザチオプリン）を使用していたことが判明しました。
この安全性に関する大規模な評価と検討を経て、2006年7月にはナタリズマブの使用が再開されました。ただし、使用は単独療法に限定し、PMLの発症を早期に発見するための厳格な監視体制（サーベイランス）を継続することを条件とされました。その後の詳細なリスク評価と解析により、PML発症に関する複数のリスクファクターが特定されています。これには、JCウイルスに対する抗体を持っていること（抗JCウイルス抗体陽性）、過去に免疫抑制薬を使用した経験があること、そしてナタリズマブによる治療期間が長いことが含まれます。現在では、これらのリスクファクターに基づいた患者選択や、定期的なJCウイルス抗体検査による層別化など、PML発症リスクを最小限に抑えるための対策が講じられながら使用されています。ナタリズマブは、その高い有効性によって多くの多発性硬化症患者に治療上の利益をもたらす一方で、PMLという重篤なリスクを常に考慮した上で、慎重な使用と定期的なモニタリングが求められる薬剤です。投与は通常、4週間ごとに300mgを点滴静注で行われます。
多発性硬化症は、中枢神経系において炎症や神経線維の損傷が起こる自己免疫疾患であり、その病状は患者によって異なります。臨床経過から、病状が急性期と寛解期を繰り返す「再発寛解型（RRMS）」、発症当初から症状が徐々に進行する「一次進行型」、そして再発寛解型から後に進行性となる「二次進行型」に分類されます。症例の多くを占める再発寛解型MSにおいては、炎症性脱髄病変の発生を抑えるだけでなく、病気の比較的初期から起こりうる神経線維の損傷（軸索変性）を抑制し、二次進行型へと病状が移行するのを防ぐことが重要な治療目標とされています。ナタリズマブは主に、この再発寛解型の多発性硬化症における病気の活動性を抑え、身体的な障害の進行を遅らせることを目的として使用されます。
この薬剤の作用機序は、炎症細胞が血管壁を透過し、脳や脊髄といった中枢神経組織へと侵入するプロセスを阻害することにあります。具体的には、炎症細胞の表面にあるα4β1インテグリンと、血管内皮細胞に発現するVCAM-1という分子との接着・相互作用を妨げます。これにより、炎症を引き起こす細胞が病巣へ集まるのを抑制し、神経線維を覆う髄鞘（ミエリン）の破壊（脱髄）や神経線維自体の損傷を防ぐことが期待されます。再発寛解型MSでは、この作用によって炎症性脱髄を防ぎ、同時に軸索変性を抑制することで、二次進行型への進展を遅らせることが期待されています。
ナタリズマブの有効性を示す代表的な臨床試験として、「AFFIRM試験」と「SENTINEL試験」があります。AFFIRM試験は、ナタリズマブと偽薬を比較した試験で、ナタリズマブが多発性硬化症の再発率を大幅に抑制することが示されました。1年間における再発率は、ナタリズマブ群で0.26であったのに対し、偽薬群では0.81と大きな差が見られ、この効果は2年間持続しました。また、身体的な障害が進行するリスクも、2年間でナタリズマブ群が17%であったのに対し、偽薬群では29%と有意に低下しました。SENTINEL試験は、既存の治療薬であるインターフェロンベータ-1aによる治療中に再発を経験し、効果が不十分だった患者を対象とし、ナタリズマブを併用した場合と偽薬を併用した場合を比較した試験です。この試験でも、ナタリズマブ併用群は偽薬併用群と比較して再発率が著しく低く、1年間の再発率はナタリズマブ群で0.38、偽薬群で0.82でした。障害進行リスクについても、ナタリズマブ併用群が23%、偽薬併用群が29%と差が見られました。これらの試験結果から、ナタリズマブは多発性硬化症の再発抑制および障害進行抑制において非常に強力な効果を持つことが明らかになり、特に再発寛解型MSの治療薬として大きな期待が寄せられました。
その強力な効果と比較的少ないと期待されていた副作用から、ナタリズマブは多発性硬化症治療薬として広く使用されることが見込まれていました。しかし、臨床使用開始後に、稀ながら重篤な副作用である進行性多巣性白質脳症（PML）を発症した患者が現れ、3例の死亡例が報告されました。PMLはJCウイルスによって引き起こされる中枢神経系の感染症であり、免疫抑制状態にある患者に発症しやすい日和見感染症です。この事態を受け、安全性への懸念からナタリズマブの全世界での使用が一時的に中断されるという措置が取られました。報告されたPML発症例のうち2例はインターフェロンとの併用療法を受けており、他の1例もナタリズマブ開始直前まで別の免疫抑制薬（アザチオプリン）を使用していたことが判明しました。
この安全性に関する大規模な評価と検討を経て、2006年7月にはナタリズマブの使用が再開されました。ただし、使用は単独療法に限定し、PMLの発症を早期に発見するための厳格な監視体制（サーベイランス）を継続することを条件とされました。その後の詳細なリスク評価と解析により、PML発症に関する複数のリスクファクターが特定されています。これには、JCウイルスに対する抗体を持っていること（抗JCウイルス抗体陽性）、過去に免疫抑制薬を使用した経験があること、そしてナタリズマブによる治療期間が長いことが含まれます。現在では、これらのリスクファクターに基づいた患者選択や、定期的なJCウイルス抗体検査による層別化など、PML発症リスクを最小限に抑えるための対策が講じられながら使用されています。ナタリズマブは、その高い有効性によって多くの多発性硬化症患者に治療上の利益をもたらす一方で、PMLという重篤なリスクを常に考慮した上で、慎重な使用と定期的なモニタリングが求められる薬剤です。投与は通常、4週間ごとに300mgを点滴静注で行われます。
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