アザチオプリン

アザチオプリン：免疫抑制剤としての作用機序と臨床応用

アザチオプリンは、強力な免疫抑制効果を持つ薬剤であり、主に臓器移植における拒絶反応抑制や、様々な自己免疫疾患の治療に用いられています。この薬剤はプロドラッグであり、体内で代謝されて活性型であるメルカプトプリンに変換されます。メルカプトプリンはプリンヌクレオチドの生合成を阻害することで、DNA合成を抑制し、結果として細胞増殖、特にリンパ球の増殖を抑制することで免疫反応を弱める作用を示します。

臨床応用

アザチオプリンの主な適応症は以下を含みます。

臓器移植: 心臓、肺、肝臓、腎臓などの移植手術後、拒絶反応の抑制に用いられます。移植片の生着を促進し、患者の生命予後を改善する上で重要な役割を果たします。
炎症性腸疾患: クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患において、炎症の抑制と症状の改善に効果を示します。これらの疾患は、免疫系の異常な活性化が原因となるため、アザチオプリンによる免疫抑制が有効となります。
自己免疫疾患: 全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症、混合性結合組織病などの自己免疫疾患にも使用されます。これらの疾患では、自身の免疫系が自身の組織を攻撃してしまうため、アザチオプリンによる免疫抑制が症状の改善に繋がります。特に、ANCA関連血管炎においては、ミコフェノール酸モフェチルよりも寛解維持に優れているとの報告があります。
その他: 自己免疫性肝炎など、他の自己免疫疾患にも用いられる場合があります。

副作用

アザチオプリンは効果が高い一方で、様々な副作用が生じる可能性があるため、注意が必要です。最も重要な副作用は、骨髄抑制による血液障害です。白血球減少、血小板減少などが起こり、感染症のリスクを高めます。また、肝障害、肝炎の再発、間質性肺炎などの重篤な副作用も報告されています。

その他、頻度の高い副作用としては、消化器症状（食欲不振、吐き気、嘔吐）や、皮膚症状（発疹、皮下出血、脱毛）などがあります。また、口内炎、舌炎、関節痛、筋肉痛なども起こることがあります。

長期的な副作用としては、白血病やリンパ腫などの悪性腫瘍の発症リスクがわずかに上昇する可能性が示唆されています。

遺伝子多型（NUDT15 R139C）は、アザチオプリンによる骨髄抑制の発生率や重症度に影響を与えることが知られています。脱毛は骨髄抑制を伴うことが多いため、注意深く観察する必要があります。

アロプリノールとの併用は、アザチオプリンの代謝を阻害し、血中濃度を上昇させるため、骨髄抑制などの副作用を増強する可能性があります。そのため、併用する場合はアザチオプリンの投与量を減量する必要があります。しかし、一方でアロプリノールとの併用により、肝障害誘発物質生成の抑制など、副作用軽減と有効率上昇が報告されています。

妊娠と授乳

アザチオプリンは動物実験で催奇形性が報告されており、添付文書には妊娠中の投与に関する注意書きがあります。また、リンパ球に染色体異常を有する児の出生例も報告されています。そのため、妊娠を希望する患者、妊娠中の患者、授乳中の患者には、アザチオプリンの投与に関するリスクとベネフィットを十分に考慮する必要があります。ヨーロッパや国内のガイドラインでは、避妊の必要性については議論がなされています。

まとめ

アザチオプリンは、移植拒絶反応や自己免疫疾患の治療に有効な免疫抑制剤ですが、重篤な副作用の可能性があるため、医師による厳重な管理下で使用される必要があります。患者個々の状態、遺伝的背景、併用薬などを考慮し、適切な投与計画を立てることが重要です。治療開始前には、患者への十分な説明とインフォームドコンセントが必要です。

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