プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1 (PAI-1) について

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）は、ヒトの SERPINE1 遺伝子によりコードされる重要なグリコプロテインです。このタンパク質は、血液凝固と線維素溶解の調整に中心的な役割を果たしています。血中の PAI-1 濃度が上昇すると、血栓症やアテローム性動脈硬化のリスクが高まることが知られています。

PAI-1 の機能

PAI-1 は、プラスミノーゲン活性化因子として知られる組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）やウロキナーゼ（uPA）の主要なインヒビターとして機能します。これらの因子は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換し、血栓を分解するプロセスである線維素溶解を促進します。しかし、PAI-1 はこのプロセスを抑制することで、過剰な血栓形成を防ぐ重要なメカニズムを持っています。PAI-1 は uPA の活性部位に結合し、その機能を阻害します。また、uPA の受容体複合体に結合することにより、受容体の分解を誘導する作用も持っています。

PAI-1 の主な生成場所は血管内皮細胞ですが、脂肪組織など他の組織からも分泌されています。これにより、PAI-1 は体内で広く機能し、様々な生理的過程に影響を与えています。

PAI-1 の遺伝子

PAI-1 は、7 番染色体上の SERPINE1 遺伝子によってコードされており、そのプロモーター領域には4G/5G と呼ばれる多型が存在します。5G アレルは、4G アレルよりもやや転写活性が低いことが知られています。

疾患における役割

PAI-1 の過剰または不足は、さまざまな疾患と関連しています。特に、PAI-1 の先天的な欠乏症は、線維素溶解が適切に抑制されないため出血傾向を引き起こすことがあります。一方で、PAI-1 の濃度は線維症、がん、肥満、メタボリックシンドロームといった状態で上昇します。これによって、細胞外マトリックスが安定化され、創傷治癒時の線維形成を促進するため、組織の線維化に寄与することがあります。

また、PAI-1 は細胞老化を誘導する要因にもなり得、細胞老化随伴分泌現象（SASP）の一部となることもあります。さらに、アンジオテンシンII は PAI-1 の合成を促進し、アテローム性病変の形成を加速することが示されています。

薬理学的な視点

PAI-1 を標的とした治療法が研究されており、その中には低分子阻害剤が含まれます。チプラシニン（PAI-039）は PAI-1 の低分子阻害剤としての研究が進められており、動脈性高血圧や血管リモデリングの抑制に寄与することが期待されています。また、天然由来の PAI-1 阻害剤として、バンレイシ科の植物から抽出されるアンノナシノンも注目されています。さらに、TM5441 という低分子阻害剤は、研究用に利用されています。

相互作用

PAI-1 は ORM1 と相互作用することが示されており、これは PA1-1 の生理機能に影響を与える可能性があります。

PAI-1 は血液凝固や血栓形成に深く関わる重要なタンパク質であり、その機能やメカニズムを理解することは、これらの病態を理解し、介入するための基礎となります。

もう一度検索