プロテインチロシンホスファターゼ

プロテインチロシンホスファターゼ（protein tyrosine phosphatase、略称PTP）は、タンパク質上の特定の部位、すなわちリン酸化されたチロシン残基からリン酸基を除去する働きを持つ酵素の総称です。この反応は、タンパク質のチロシンリン酸に水が作用して、タンパク質のチロシンとリン酸を生じさせるという形で進行します。PTPはEC 3.1.3.48に分類され、系統名はprotein-tyrosine-phosphate phosphohydrolaseと定められています。

タンパク質のチロシン残基がリン酸化されることは、翻訳後修飾として極めて一般的であり、細胞内の様々な機能に深く関わっています。このリン酸化は、他のタンパク質が認識する新しい結合部位を生み出したり、タンパク質の細胞内での居場所を決定したり、あるいはタンパク質自体の安定性や酵素としての活性を変化させたりします。したがって、細胞が正常に機能するためには、このチロシンリン酸化の状態が適切に保たれていることが不可欠です。PTPは、システイン-リン酸という中間体を経て、チロシンに結合したリン酸基を正確に取り除く触媒作用を担います。

これらの酵素は、細胞が外部からの刺激に応答して情報を伝達する経路（例えばMAPキナーゼ経路）や、細胞が分裂・増殖する周期を制御する上で中心的な役割を果たします。細胞の成長、増殖、分化、悪性化、神経細胞間の情報のやり取り（シナプス可塑性）といった、生命活動における多くの重要なプロセスは、PTPの機能によって精密に調節されています。

機能

PTPは、チロシンキナーゼと呼ばれる別の酵素群と協力して、MAPキナーゼをはじめとする多くの重要なシグナル伝達分子のリン酸化状態をダイナミックに制御しています。PTPがシグナル伝達カスケードの重要な構成要素であることが認識されつつありますが、チロシンキナーゼと比較すると、その研究や理解はまだ十分に進んでいません。

PTPは以下のような細胞プロセスに関与していることが知られています。

- 細胞の増大（細胞成長）
- 細胞の分裂
- 細胞周期の進行
- 悪性腫瘍への形質転換
- 細胞が物質を取り込む仕組み（受容体介在型エンドサイトーシス）

これら以外にも、PTPが関わる細胞機能は多数存在します。

分類

PTPはその構造や触媒機構に基づき、いくつかのファミリーに分類されます。

機構による分類

PTPは主に4つのクラスに分類されます。

- クラスI: PTPの中で最も大きなグループであり、ヒトには99種類のメンバーが見つかっています。さらに古典的なPTP、受容体型PTP、非受容体型PTP、二重特異性ホスファターゼ（DSP）、非典型的DSPといったサブグループに分けられます。

- 二重特異性ホスファターゼ（DSP）は、チロシンだけでなく、セリンやスレオニンに結合したリン酸基も除去できる特徴を持ちます。これらは細胞の増殖シグナル伝達や細胞周期の制御に関与しています。
- このクラスに属するPTPN11は、ヌーナン症候群などの遺伝性疾患との関連が報告されています。
- PTPN5は、シナプスの安定性調節に関わり、その機能異常がアルツハイマー病などの神経変性疾患や精神疾患に関与することが示唆されています。PTPN5の適切なレベルがシナプス機能には重要です。

- クラスII: 低分子量ホスファターゼ（LMW-PTP）とも呼ばれ、チロシンリン酸化タンパク質のほか、低分子量化合物にも作用します。ヒトではACP1のみがこのクラスに属します。
- クラスIII: Cdc25ファミリー（CDC25A、CDC25B、CDC25C）が含まれ、これらも二重特異性ホスファターゼです。
- クラスIV: HADスーパーファミリーの一部を構成します。このクラスには、チロシンまたはセリン/スレオニン特異的なホスファターゼだけでなく、他の酵素も含まれます。EYAサブファミリーはチロシン特異的な働きをすると考えられており、ヒトには4つのメンバーが存在します。このクラスの触媒機構は、他の3つのクラスとは異なることが知られています。

局在による分類

PTPは細胞内の存在する場所によって、以下のように分類されることもあります。

- 受容体型PTP: 細胞膜を貫通する構造を持ち、外部からのシグナルを受け取る受容体としての機能も兼ね備えています。一般的に、細胞外ドメイン、膜貫通領域、細胞内触媒ドメインから構成されます。細胞外ドメインには様々な構造モチーフ（フィブロネクチンIII型リピートなど）が見られます。細胞内の触媒ドメインは複数存在することが多く、そのうちの一つが活性を持ち、他が活性を持たない例も見られます。
- 非受容体型PTP: 細胞質や核など、細胞内に存在します。

共通構造と触媒機構

EYAファミリーを除く大部分のPTPは、C(X)5Rというアミノ酸配列からなる高度に保存された活性部位モチーフ（PTPシグネチャーモチーフ）を持ち、共通の触媒機構を採用しています。これらの酵素はまた、中心に位置する平行βシートとそれに隣接するαヘリックスから成る類似した基本的な構造（コア構造）を持っています。このコア構造の中に、PTPシグネチャーモチーフを取り囲む特定の領域が含まれます。PTPの機能的な多様性は、コア構造以外の調節ドメインや他のタンパク質との結合によって実現されています。

発現パターン

PTPの細胞における発現パターンは多様です。全ての細胞種で普遍的に見られるPTPもあれば、特定の組織や細胞でのみ厳密に発現しているPTPも存在します。多くの細胞種では、全PTPのうち30%から60%程度が発現していますが、特に造血系細胞や神経細胞では、他の細胞種と比較してより多くの種類のPTPが発現しています。例えば、リンパ球であるT細胞やB細胞では、60種類から70種類のPTPが確認されています。LYP、SHP1、CD45などのいくつかのPTPは、造血系細胞に限定して発現しています。また、PTPN5は脳にのみ発現が見られ、脳の領域によって発現レベルが異なるものの、小脳ではほとんど発現していないことが知られています。

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