ペチジン

ペチジン（Pethidine）

ペチジンは、別名をメペリジンとも呼ばれるフェニルピペリジン系に属する合成オピオイド鎮痛薬です。その歴史は古く、1939年にドイツで開発されました。当初は抗コリン作用を期待されていましたが、偶然にも強力な鎮痛作用が見出され、初めて合成された鎮痛薬として医学史に名を刻みました。日本においては、1950年代半ばに医療現場で用いられるようになり、現在では麻薬及び向精神薬取締法に基づき麻薬として指定されています。

薬効と適用

この薬剤は、中等度から重度の痛みを和らげる目的で広く用いられます。経口、皮下、筋肉内、または静脈内への注射といった様々な投与経路があります。痛みの緩和だけでなく、手術などの麻酔を行う前の処置（麻酔前投薬）として患者の不安を軽減したり、麻酔の効果を補助したり、あるいは分娩時の痛みを和らげる無痛分娩にも使用されます。特に分娩時の鎮痛薬として世界的に広く使われた時期がありましたが、薬物相互作用や代謝物の毒性への懸念から、近年では他の薬剤が優先される国も見られます。一方で、腸の動きを抑制する作用があるため、特定の病態、例えば憩室炎に伴う痛みの管理には選択肢として考慮されることがあります。

薬理作用

ペチジンは、主に中枢神経系に存在するμ-オピオイド受容体に作用することで鎮痛効果を発揮します。これは多くのオピオイド鎮痛薬に共通する主要な作用機序です。さらに、麻酔後の体の震え（振戦）を抑える効果も報告されており、これはκ-オピオイド受容体への作用が関与している可能性が示唆されています。その化学構造の一部がアトロピンなどの抗コリン作用を持つ薬物に類似していることから、若干の抗コリン作用も持つ可能性が考えられています。また、局所麻酔薬に見られるようなナトリウムチャネルへの作用も確認されており、これが試験管内での抗痙攣作用に関連しているとされますが、臨床での抗痙攣効果は期待できません。加えて、脳内のドーパミンやノルアドレナリンといった神経伝達物質の再取り込みを阻害する作用も持ち合わせており、中枢刺激に関与する可能性が指摘されています。モルヒネと比較すると、ペチジンは脂溶性が高いため、投与後の効果発現が迅速ですが、鎮痛効果の持続時間は比較的短いです。

代謝と特有の毒性

ペチジンは体内で主に肝臓で代謝を受けますが、この過程でノルペチジンという代謝物が生成されることが臨床上非常に重要です。ノルペチジンはペチジン自体よりは鎮痛効果が弱いものの、体からの排泄に時間がかかり（半減期が長い）、繰り返し投与によって体内に蓄積されやすい性質があります。このノルペチジンには、特に神経系に対する毒性があり、痙攣や幻覚、錯乱などを引き起こすことが知られています。他の多くのオピオイドでは、このような顕著な神経毒性を持つ代謝物が問題となることは稀であり、これがペチジンを使用する上で考慮すべき大きな違いの一つです。ノルペチジンによる毒性の症状は、オピオイド拮抗薬では軽減できないとされています。

かつて、ペチジンはモルヒネに比べてより安全で、依存性も弱く、特定のタイプの痛みに有効であると見なされていました。しかし、その後の研究や臨床経験の蓄積により、これらの考えは修正されました。現在では、依存性リスクは他のオピオイドと同程度であり、胆道や腎臓の疝痛に対する効果も他のオピオイドより優れているわけではないとされています。むしろ、代謝物であるノルペチジンの毒性のため、特に長期間にわたる投与においては他のオピオイドよりもリスクが高いと評価されています。また、ノルペチジンの作用がセロトニン系にも影響を及ぼすことから、他のオピオイドにはあまり見られないセロトニン症候群という副作用を起こす可能性があることも、ペチジンの特徴的なリスクの一つです。

副作用と相互作用

ペチジンには、他のオピオイド薬と同様に、吐き気、嘔吐、眠気、めまい、発汗、尿が出にくい、便秘などの一般的な副作用が現れる可能性があります。しかし、その抗コリン作用のためか、瞳孔が小さくなる縮瞳は通常認められません。稀ではありますが、薬物依存、重篤な呼吸抑制、錯乱、せん妄、痙攣、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫、麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸といった重大な副作用も報告されています。注射剤では、ショックやアナフィラキシー様の重いアレルギー反応も起こり得ます。ペチジンによる呼吸抑制などの作用に対しては、オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンなどが緊急時に用いられます。

特に重要な薬物相互作用として、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬との併用は禁忌とされています。これらの薬剤を服用中の患者にペチジンを投与すると、脳内のセロトニン濃度が危険なレベルまで上昇し、興奮、せん妄、異常高熱、痙攣といったセロトニン症候群の重篤な症状を引き起こし、死亡に至った例も報告されています。他にも、一部の抗うつ薬、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬物、アルコールなどとの併用にも注意が必要です。

規制と乱用リスク

ペチジンは、その依存性や乱用リスクから、日本をはじめとする多くの国で厳重な規制下に置かれています。国際的な麻薬条約でも管理対象とされており、その製造、供給、使用は厳格な法規制に従う必要があります。薬物乱用に関するデータでは、米国など一部の国でペチジンの有害な使用が他のオピオイドに比べて減少傾向にあるという報告も見られますが、その依存性や乱用の可能性は広く認識されており、世界保健機関（WHO）の用語集でも依存性や有害な使用が指摘されています。比較的速やかな効果発現は、乱用されやすさに関連している可能性が考えられています。

歴史的意義と現在の位置づけ

ペチジンは合成鎮痛薬の黎明期を代表する薬剤であり、疼痛管理の歴史において重要な役割を果たしてきました。しかし、その後の研究で代謝物の毒性や他の薬剤との相互作用に関する理解が深まるにつれて、かつて考えられていたほど「安全で使いやすい」薬ではないという認識が広まっています。特に代謝物ノルペチジンによる神経毒性のリスクは、他の選択肢と比較検討する上で重要な要素となっています。現在でも一部の適応で用いられていますが、その使用には十分な注意と管理が必要です。

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