ペヒマン縮合

ペヒマン縮合（Pechmann condensation）

ペヒマン縮合とは、有機化学分野における重要な合成反応の一つであり、フェノール骨格を持つ化合物と、分子内にβ位にカルボニル基を有するカルボン酸あるいはそのエステルを酸触媒の存在下で反応させ、クマリン骨格を主骨格とするラクトン化合物を生成させる縮合反応です。

この反応は、ドイツの化学者であるハンス・フォン・ペヒマンによって発見されました。

反応機構

ペヒマン縮合は、酸触媒によってその進行が促進されます。反応は複数の段階を経て進行します。

1. エステル化またはトランスエステル化: まず、酸触媒の働きにより、フェノール化合物の持つ水酸基と、β-カルボニルカルボン酸またはそのエステルの間で、分子内または分子間でのエステル結合の生成（エステル化）あるいはエステル交換反応（トランスエステル化）が起こります。これにより、両方の反応物がエステル結合で連結された中間体が形成されます。
2. 分子内環化: 次に、β-カルボニル基の酸素原子が酸触媒によってプロトン化されるなどして活性化されます。これによりカルボニル炭素の求電子性が高まり、電子密度の高いフェノール環のオルト位（水酸基から数えて2番目の炭素）がこのカルボニル炭素を攻撃します。この分子内での求電子攻撃によって、新たな炭素-炭素結合が形成され、目的物であるクマリン骨格の六員環部分が構築されます。
3. 脱離: 環化によって生じた中間体には、不安定な構造要素が含まれます。具体的には、アルドール縮合反応の最終段階で見られる脱水反応と同様の形式で、水分子が脱離します。これにより、新たに二重結合が生成し、クマリン骨格に特徴的なラクトン構造（環状エステルと炭素-炭素二重結合を含む構造）が完成し、反応が終了します。

反応基質と条件

ペヒマン縮合における反応条件や収率は、使用するフェノール化合物の種類に大きく影響されます。

一般的なフェノールを用いた場合、反応を進行させるためには比較的厳しい条件（例えば、強酸触媒と加熱）が必要となることが多いですが、これらの条件下でも目的のクマリン誘導体は比較的良好な収率で得られることが知られています。

一方、レゾルシノールのように、フェノール環がヒドロキシ基などの電子供与基によって活性化されている場合、反応はより穏やかな条件（低温や比較的弱い酸触媒）でも効率よく進行します。活性化フェノールを用いたペヒマン縮合では、特にウンベリフェロン（7-ヒドロキシクマリン）やその誘導体が合成されやすい傾向があります。

4位無置換クマリンの合成

クマリン骨格において、環状エステル部分の炭素原子（一般的に4位と呼ばれる位置）に置換基を持たない、いわゆる4位無置換クマリンを合成するためには、反応原料としてホルミル酢酸またはそのエステルを用いる必要があります。しかしながら、ホルミル酢酸は極めて不安定な化合物であり、単離して長期間保存したり市販品を入手したりすることが困難です。

このため、4位無置換クマリンを合成するペヒマン縮合を行う際は、反応系内でホルミル酢酸をその場で発生させる（in situ生成）手法が一般的に用いられます。この方法では、リンゴ酸（ヒドロキシコハク酸）を原料とし、濃硫酸などの強力な酸触媒の存在下で100℃以上に加熱します。リンゴ酸はこの条件下で脱炭酸と脱水反応を経て不安定なホルミル酢酸に分解します。生成したホルミル酢酸は速やかに共存するフェノール類と反応し、ペヒマン縮合が進行します。

例えば、レゾルシノールとリンゴ酸を硫酸存在下で加熱することで、ウンベリフェロン（7-ヒドロキシクマリン）が生成します。ただし、ホルミル酢酸の不安定性や副反応の存在により、この方法での収率は一般的にそれほど高くない傾向があります。

関連反応

ペヒマン縮合の反応機構の最終段階における脱離反応は、アルドール縮合反応後に続く脱水過程と形式的に類似しています。また、クマリン合成に関連する他の反応としては、パーキン反応などがあります。

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