ポリグルタミン病
ポリグルタミン病は、遺伝子の翻訳領域において、コドンCAGの反復配列が異常に伸長することによって引き起こされる、一連の神経・筋疾患の総称です。CAGはアミノ酸であるグルタミンをコードしているため、この配列が伸長すると、翻訳されるタンパク質には伸長したポリグルタミン鎖が付加されます。病気の名前は、この伸長したポリグルタミン鎖（ポリグルタミン）に由来しています。この疾患群は、遺伝子内の繰り返し配列の異常伸長を原因とする「リピート病」や「トリプレット病」の一つに分類されます。
リピート病は、遺伝子内の反復配列の異常な伸長変異によって発症する疾患群で、現在30以上の疾患が確認されており、その多くが神経や筋肉に関連する疾患です。リピート病は、異常な反復配列が存在する遺伝子内の位置によって、大きく二つに分けられます。一つは、遺伝子のタンパク質をコードする領域（翻訳領域）に反復配列がある「コーディングリピート病」で、ポリグルタミン病やポリアラニン病などがこれに該当します。もう一つは、翻訳されない領域（非翻訳領域）に反復配列がある「ノンコーディングリピート病」です。
現在、ポリグルタミン病に分類される疾患は9つが特定されています。その中でも、脊髄小脳変性症（SCA）に分類される疾患が多くを占めており、SCA1、SCA2、マチャド・ジョセフ病（MJD）、SCA6、SCA7、SCA17、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の7つが含まれます。これらに加えて、ハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症（SBMA）もポリグルタミン病として分類されています。
ポリグルタミン病の原因となる遺伝子は多様であり、機能的な類似性は見られないことが多いですが、多くが常染色体優性遺伝形式で発症します。このことから、異常に伸長したポリグルタミン鎖を持つタンパク質が、本来持たない毒性を獲得し、細胞機能に障害を与える「機能獲得毒性（gain of toxic function）」というメカニズムで病気が発症すると考えられています。
ノンコーディングリピート病では、異常な反復配列を含むRNA分子自体が細胞内で凝集して「RNA foci」を形成し、RNA結合タンパク質の機能喪失を引き起こす「RNA毒性」や、ATGコドンを介さない異常な翻訳（RAN翻訳）によって生成されるリピートペプチドが毒性を示すメカニズムなどが研究されています。
ポリグルタミン病の遺伝学的な特徴として、以下の点が挙げられます。
CAGリピート数の閾値: 発症に必要なCAGリピート数には、疾患ごとにほぼ共通した閾値（約35～40以上）が存在します。ただし、SCA6のように例外的に閾値が低い疾患も存在します。
リピート数と発症年齢・重症度の相関: CAGリピート数が長いほど、一般的に発症年齢は若くなり、病状も重症化する傾向があります。しかし、同じリピート数でも発症年齢には幅があり、正確な予測は困難です。
表現促進現象: 世代を経て遺伝する際に、CAGリピート数がさらに増加し、結果としてより早期に、より重症の症状が現れる現象が認められます。
ポリグルタミン病の病理学的な特徴として、伸長したポリグルタミン鎖を含むタンパク質の凝集体が、障害を受けた神経細胞内、特に核内で観察されることが挙げられます。これらの凝集体は特定の抗体（1C2抗体）に陽性を示します。神経細胞には、細胞体の縮小、核の濃縮、ミトコンドリアの異常、神経突起の形態変化など、様々な形態学的変化が見られます。ただし、SCA6では細胞質内の凝集体がより顕著に見られるなど、疾患による違いも存在します。
ポリグルタミン病の発症機序は一つではなく、複数のメカニズムが複雑に関与していると考えられています。中心的なのは、伸長ポリグルタミン鎖を持つタンパク質が異常な立体構造を取り、凝集して毒性を持つというメカニズムです。凝集体そのものよりも、形成過程で生じる中間体（オリゴマーなど）の方が毒性が強いという説もあります。このタンパク質のミスフォールディングと凝集は、アルツハイマー病やパーキンソン病など、他の多くの神経変性疾患にも共通する病態と考えられています。
その他にも、以下のような様々な病態機序が関与していることが示唆されています。
蛋白質品質管理の障害: 細胞内で異常なタンパク質を適切に処理するシステムが破綻すること。
転写障害: 遺伝子の情報がRNAにコピーされる過程（転写）が妨げられること。ポリグルタミン病の原因タンパク質が多く転写に関連するため、この障害が病態の中心的な役割を担うと考えられています。
カルシウムホメオスタシスの障害: 細胞内のカルシウムイオン濃度の維持が異常になること。特に小脳のプルキンエ細胞はこの影響を受けやすいとされます。
細胞骨格・軸索輸送の障害: 神経細胞の形態維持や物質輸送に必要な構造（細胞骨格、軸索輸送システム）が損なわれること。
ミトコンドリア機能障害: 細胞のエネルギー産生を担うミトコンドリアの働きが低下すること。エネルギー消費の多い神経細胞にとって特に影響が大きいと考えられます。
RNA毒性: 伸長CAGリピートを含むRNA分子自体が毒性を示すこと。RNA凝集体の形成やRNA結合タンパク質の機能異常などが報告されています。
神経炎症: 神経組織内のグリア細胞（アストロサイトやミクログリアなど）の活性化による炎症反応が病態を悪化させること。特にミクログリアを介した自然免疫応答の関与が注目されています。
これらの複合的なメカニズムが相互に影響し合い、神経細胞の機能障害や変性を引き起こすことで、ポリグルタミン病の多様な症状が発現すると考えられています。
リピート病の中での位置づけ
リピート病は、遺伝子内の反復配列の異常な伸長変異によって発症する疾患群で、現在30以上の疾患が確認されており、その多くが神経や筋肉に関連する疾患です。リピート病は、異常な反復配列が存在する遺伝子内の位置によって、大きく二つに分けられます。一つは、遺伝子のタンパク質をコードする領域（翻訳領域）に反復配列がある「コーディングリピート病」で、ポリグルタミン病やポリアラニン病などがこれに該当します。もう一つは、翻訳されない領域（非翻訳領域）に反復配列がある「ノンコーディングリピート病」です。
ポリグルタミン病に含まれる疾患
現在、ポリグルタミン病に分類される疾患は9つが特定されています。その中でも、脊髄小脳変性症（SCA）に分類される疾患が多くを占めており、SCA1、SCA2、マチャド・ジョセフ病（MJD）、SCA6、SCA7、SCA17、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の7つが含まれます。これらに加えて、ハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症（SBMA）もポリグルタミン病として分類されています。
病態メカニズム
ポリグルタミン病の原因となる遺伝子は多様であり、機能的な類似性は見られないことが多いですが、多くが常染色体優性遺伝形式で発症します。このことから、異常に伸長したポリグルタミン鎖を持つタンパク質が、本来持たない毒性を獲得し、細胞機能に障害を与える「機能獲得毒性（gain of toxic function）」というメカニズムで病気が発症すると考えられています。
ノンコーディングリピート病では、異常な反復配列を含むRNA分子自体が細胞内で凝集して「RNA foci」を形成し、RNA結合タンパク質の機能喪失を引き起こす「RNA毒性」や、ATGコドンを介さない異常な翻訳（RAN翻訳）によって生成されるリピートペプチドが毒性を示すメカニズムなどが研究されています。
遺伝学的特徴
ポリグルタミン病の遺伝学的な特徴として、以下の点が挙げられます。
CAGリピート数の閾値: 発症に必要なCAGリピート数には、疾患ごとにほぼ共通した閾値（約35～40以上）が存在します。ただし、SCA6のように例外的に閾値が低い疾患も存在します。
リピート数と発症年齢・重症度の相関: CAGリピート数が長いほど、一般的に発症年齢は若くなり、病状も重症化する傾向があります。しかし、同じリピート数でも発症年齢には幅があり、正確な予測は困難です。
表現促進現象: 世代を経て遺伝する際に、CAGリピート数がさらに増加し、結果としてより早期に、より重症の症状が現れる現象が認められます。
病理学的特徴
ポリグルタミン病の病理学的な特徴として、伸長したポリグルタミン鎖を含むタンパク質の凝集体が、障害を受けた神経細胞内、特に核内で観察されることが挙げられます。これらの凝集体は特定の抗体（1C2抗体）に陽性を示します。神経細胞には、細胞体の縮小、核の濃縮、ミトコンドリアの異常、神経突起の形態変化など、様々な形態学的変化が見られます。ただし、SCA6では細胞質内の凝集体がより顕著に見られるなど、疾患による違いも存在します。
複合的な病態機序
ポリグルタミン病の発症機序は一つではなく、複数のメカニズムが複雑に関与していると考えられています。中心的なのは、伸長ポリグルタミン鎖を持つタンパク質が異常な立体構造を取り、凝集して毒性を持つというメカニズムです。凝集体そのものよりも、形成過程で生じる中間体（オリゴマーなど）の方が毒性が強いという説もあります。このタンパク質のミスフォールディングと凝集は、アルツハイマー病やパーキンソン病など、他の多くの神経変性疾患にも共通する病態と考えられています。
その他にも、以下のような様々な病態機序が関与していることが示唆されています。
蛋白質品質管理の障害: 細胞内で異常なタンパク質を適切に処理するシステムが破綻すること。
転写障害: 遺伝子の情報がRNAにコピーされる過程（転写）が妨げられること。ポリグルタミン病の原因タンパク質が多く転写に関連するため、この障害が病態の中心的な役割を担うと考えられています。
カルシウムホメオスタシスの障害: 細胞内のカルシウムイオン濃度の維持が異常になること。特に小脳のプルキンエ細胞はこの影響を受けやすいとされます。
細胞骨格・軸索輸送の障害: 神経細胞の形態維持や物質輸送に必要な構造（細胞骨格、軸索輸送システム）が損なわれること。
ミトコンドリア機能障害: 細胞のエネルギー産生を担うミトコンドリアの働きが低下すること。エネルギー消費の多い神経細胞にとって特に影響が大きいと考えられます。
RNA毒性: 伸長CAGリピートを含むRNA分子自体が毒性を示すこと。RNA凝集体の形成やRNA結合タンパク質の機能異常などが報告されています。
神経炎症: 神経組織内のグリア細胞（アストロサイトやミクログリアなど）の活性化による炎症反応が病態を悪化させること。特にミクログリアを介した自然免疫応答の関与が注目されています。
これらの複合的なメカニズムが相互に影響し合い、神経細胞の機能障害や変性を引き起こすことで、ポリグルタミン病の多様な症状が発現すると考えられています。
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