マチャド・ジョセフ病

マチャド・ジョセフ病（MJD）

マチャド・ジョセフ病（Machado-Joseph disease、MJD）は、常染色体優性遺伝形式で遺伝する脊髄小脳変性症の一種であり、脊髄小脳変性症3型（SCA3）とも呼ばれます。世界的に見ても比較的頻度の高い疾患であり、その臨床症状は非常に多彩であることが知られています。かつてはMJDとSCA3は異なる疾患と考えられていましたが、原因遺伝子が同一であることが判明してからは区別されなくなりました。

歴史

1972年、ポルトガルのアゾレス諸島に祖先を持つ家族において、遺伝性の運動失調を発症する2つの家系が報告されました。Machado家系は50歳代で発症し、進行性の小脳性運動失調、筋萎縮、末梢神経障害を呈し、Thomas家系は30～50歳代で発症し、進行性の失調、外眼筋麻痺、顔面や舌の線維束攣縮、痙縮、四肢の固縮を呈しました。1976年には、Rosenbergらが20歳から30歳代で発症し、進行性の痙縮、眼球運動障害、構音障害、全身性のジストニアを特徴とするJoseph家系を報告しました。その後の調査で、これらの家系に共通する神経疾患であることが判明し、臨床的特徴からI型からIII型に分類されました。当初はポルトガル起源の稀な疾患と考えられていましたが、後に世界中で普遍的に分布する疾患であることが認識されました。

臨床症状

MJDは、発症年齢によって非常に多彩な臨床症状を示します。ATXN3遺伝子のCAGリピート数が発症年齢に影響を与えることが知られています。古典的な分類では、I型、II型、III型に分類されます。

I型: Joseph家系に相当し、25歳前後から下肢の痙性、腱反射亢進などの錐体路徴候、ジストニアなどの錐体外路徴候、顔面や舌の線維束攣縮様運動、外眼筋麻痺を伴う眼振などが出現します。小脳性運動失調は目立たないことが多いです。
II型: I型の症状に加え、四肢や体幹の小脳性運動失調が加わります。ジストニアはあまり目立たなくなります。30歳前半から症状が出現し、進行はI型よりも遅いです。
* III型: Machado家系に相当し、高齢で発症します。小脳性運動失調と末梢神経障害（腱反射消失、筋緊張低下、遠位部の感覚低下、遠位筋の筋萎縮など）が主な症状であり、錐体路症状は目立たなくなります。

まれに、遺伝性パーキンソン症候群と末梢神経障害を示すIV型に分類されることもあります。また、非典型例として、痙性対麻痺型や純小脳失調型なども報告されています。

実際には、症状は複雑に絡み合い、進行とともに変化します。眼球運動障害が目立つようになり、複視が出現することがあります。眼振も進行とともに高度になりますが、やがて律動性眼球運動の障害により目立たなくなることがあります。「びっくり眼」はMJDの症状として知られていますが、特異的なものではありません。発症から15年程度で車椅子が必要となることがあり、発症後の平均余命は21年と言われています。ただし、リピート数の影響などにより、ばらつきが大きいです。

III型の末梢神経障害は軸索障害であり、病初期には腓返りが多く、疼痛によるADLの低下が認められます。筋萎縮や線維束攣縮を伴うこともあります。この痛みには、メキシレチンやカルバマゼピンの有効性が報告されています。末梢神経障害による筋力低下や筋萎縮に対する有効な治療法は現在のところ確立されていません。

画像検査

MRI検査では、小脳皮質の萎縮は軽度であるか、または認められないことが多いです。一方、歯状核・赤核系の変性を反映して、第4脳室の拡大が高率に認められます。脳幹は被蓋部、底部いずれも萎縮します。

遺伝子検査

1993年に滝山らがMJDの責任遺伝子が14q24.3-q32に連鎖していることを報告しました。1994年には川口らが新規遺伝子ATXN3（またはMJD1）にCAGリピート伸長を認め、責任遺伝子として同定しました。これにより、遺伝子診断に基づく診断が可能となり、MJDが人種を問わず普遍的に認められることが確認されました。

正常アレルではCAGリピート数は14から44ですが、伸長アレルでは56から86であり、両者の間にオーバーラップは存在しないと言われています。非典型例ではありますが、リピート長53で錐体外路症状と末梢神経障害を合併した臨床病型が報告されています。そのため、リピート長は53以上を異常域とする意見もあります。

リピート長は臨床病型と関連しており、佐々木らの報告では、I型の平均リピート数は80、II型は76、III型は73であったとされています。川口らは、CAGリピート伸長と発症年齢には負の相関があることを報告しています。他のポリグルタミン病と同様に、表現促進現象があり、父から遺伝する場合の方が母から遺伝する場合よりも顕著です。父親由来では平均3.2リピート、母親由来では1.2リピートの伸長があり、発症年齢は父親由来では平均14.7年、母親由来では平均6.5年早くなるとの報告があります。また、父親からの遺伝の場合は73%の子が発症するためメンデル遺伝からずれており、meiotic driveと言われています。この現象は筋緊張性ジストロフィーやDRPLAでも認められています。ホモ接合体症例は、同じリピート数を有するヘテロ接合体症例と比べて発症年齢が早く、重篤です。

CAGリピート長は、発症年齢や臨床病型以外にも影響を及ぼすことが知られています。例えば、ICARSやSARAなどの半定量スケールで評価した場合の病勢進行速度に関して、CAGリピート長と相関することが知られています。しかし、その相関はあまり強くありません。

病理検査

病理学的には、小脳歯状核、大脳基底核、脳幹、脊髄（特に胸髄）に変性が認められますが、小脳皮質は比較的保たれます。歯状核神経細胞は萎縮し、プルキンエ細胞の神経終末の二次的変性であるグルモース変性が認められます。この変性は、小脳皮質が比較的保たれ、かつ歯状核神経細胞の萎縮があるときに認められる所見です。抗ポリグルタミン抗体IC2陽性の核内封入体を認めます。淡蒼球は内節優位に障害されるため、淡蒼球外節優位に障害されるDRPLAとは異なります。また、マチャド・ジョセフ病では視床下核に強い変性が認められますが、DRPLAでは視床下核の変性は軽度です。

脊髄前角や脳幹の下位運動神経細胞には、TDP-43陽性神経細胞胞体内封入体が出現します。

病因

正常ATXN3遺伝子の転写産物であるATXN3蛋白質（ataxin-3）は、様々なタンパク分解酵素サブユニットやユビキチン化蛋白質と結合し、ユビキチン分解酵素であると考えられています。このATXN3遺伝子のCAGリピートは、コーディング領域のC末端に近いところに存在しています。CAGリピート伸長が生じると、ATXN3タンパク質の伸長ポリグルタミン鎖を含むC末端側フラグメントが難溶性重合体を形成し、そこに正常ATXN3タンパク質が巻き込まれます。正常ATXN3タンパク質の細胞内濃度が低下することで細胞障害につながるという仮説がありますが、なぜ神経細胞だけで重合体形成が起こるのかを説明することができません。

予後

発症年齢はリピート伸長の程度により様々ですが、一般的には36歳頃に発症すると言われています。SARAは年間1.5点前後の増加を示します。

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