マトリックスメタロプロテアーゼ

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）

マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) は、その名の通り、金属イオン、特に亜鉛やカルシウムを触媒として利用するタンパク質分解酵素のグループに属します。これらの酵素は、コラーゲンやプロテオグリカン、エラスチンといった細胞外マトリックスの構成成分をはじめ、細胞表面のタンパク質や、サイトカインなどの生理活性物質のプロセシングなど、非常に幅広い基質に作用します。

MMPは、1962年にオタマジャクシの変態に伴う尾の吸収に関わる酵素として初めて同定され、その後ヒトの組織にも存在することが確認されました。現在では多くの種類のMMPが知られており、分泌されて細胞から離れた場所で作用する「分泌型」と、細胞表面に結合して局所的に作用する「膜結合型」に大きく分けられます。

分子構造

MMPファミリーに属する酵素は、いくつかの共通する構造ドメインを持っています。一般的なMMPは、アミノ末端からシグナルペプチド（成熟型では除去される）、プロペプチド、酵素活性ドメイン、ヒンジ領域、そしてカルボキシ末端のヘモペキシン様ドメインが連なった構造をとります。MMPの種類によってこれらのドメイン構成は若干異なります。

プロペプチド: 酵素が不活性な前駆体（チモーゲン）として産生される際に存在する部分です。この部位には「システインスイッチ」と呼ばれる保存されたシステイン残基があり、これが酵素活性部位の亜鉛イオンと相互作用することで、基質への結合や切断を防ぎ、不活性状態を保ちます。
酵素活性ドメイン: 実際のタンパク質分解活性を担う中心部分です。ここには3つの保存されたヒスチジン残基が存在し、酵素活性に不可欠な亜鉛イオンとの結合に関与します。
ヒンジ領域: 酵素活性ドメインとヘモペキシン様ドメインをつなぐリンカー部分で、比較的柔軟な構造をしています。
ヘモペキシン様ドメイン: 基質の認識に関わる領域で、構造的には血清タンパク質のヘモペキシンに類似しています。このドメインは4枚羽のβプロペラ構造を持ち、他のタンパク質との相互作用にも関わります。ただし、一部のMMPや植物、線虫のMMPにはこのドメインが存在しません。

活性化

MMP前駆体は、プロペプチド部分が除去されることで活性化されます。この除去は、他の酵素による切断や、自己分解によって行われます。特に、特定の配列を持つMMP（膜結合型MMPを含む）は、ゴルジ体にあるフューリンという酵素によって切断され、活性化される経路があります。また、一部のMMPは炎症などの刺激に応答して誘導され、活性化されます。

生理機能と病態への関与

MMPの役割は、細胞外マトリックスの分解にとどまりません。骨のリモデリングや創傷治癒といった正常な生理現象に関わる一方で、炎症反応や癌の進行、転移など、多くの病的な過程にも深く関与しています。MMPによる基質の分解や生理活性物質の調節は、細胞の遊走、増殖、分化など、様々な細胞機能に影響を与えます。

阻害因子

生体内には、MMPの過剰な活性を抑制するための内因性阻害因子が存在します。代表的なものがTIMP（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase）ファミリーです。TIMPはMMPと結合してその活性を阻害し、組織が過度に分解されるのを防ぐ重要な役割を果たします。TIMPには4つの分子種がありますが、一方でTIMPの作用が強すぎると、MMPによる組織コラーゲンの分解が抑制されて線維化を引き起こす可能性もあります。このように、MMPとTIMPのバランスの維持は、組織の恒常性を保つ上で非常に重要です。TIMPはMMPだけでなく、ADAMsファミリーなど他のメタロプロテアーゼも阻害することが知られています。

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