ヤヌスキナーゼ2

ヤヌスキナーゼ2（JAK2）は、細胞内に存在する非受容体型チロシンキナーゼの一種です。ヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーに属する主要なメンバーとして、細胞の成長、分化、免疫応答など、多様な生命機能に関わる重要なシグナル伝達経路の中心を担います。

主に、II型サイトカイン受容体（インターフェロン受容体など）、GM-CSF受容体ファミリー（IL-3, IL-5, GM-CSF受容体）、gp130受容体ファミリー（IL-6受容体など）、そして一本鎖受容体（エリスロポエチン, トロンボポエチン, 成長ホルモン, プロラクチン受容体など）を介したシグナル伝達に関与します。これらの受容体にサイトカインや成長因子が結合するとJAK2が活性化され、下流の分子（STATなど）をリン酸化することで細胞応答を誘導します。

JAK2はSH2やSH3ドメインを持たず、代わりにJH1からJH7までのJAK相同ドメインを有します。特にC末端側のJH1ドメインは主要な触媒活性を持つキナーゼドメインです。一方、JH2ドメインは以前「偽キナーゼ」とされましたが、JH1の約10%程度の微弱な触媒活性を持ち、JH1の活性調節にも関与すると考えられています。

JAK2は生命活動に不可欠であり、マウスではJAK2遺伝子を欠損させると胎生12日で致死となります。

JAK2の機能異常は、ヒトの病気、特に造血器系疾患と深く関連します。ETV6-JAK2やPCM1-JAK2といった融合遺伝子は、白血病やクローン性好酸球増多症の原因となることがあります。

さらに、JAK2遺伝子の点変異は、真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症など、慢性骨髄増殖性腫瘍（MPN）の主要な原因です。特に、617番目のバリンがフェニルアラニンに置換するV617F変異は、JAK2を恒常的に活性化させ、エリスロポエチンやトロンボポエチンといった成長因子に対する造血系細胞の感受性を高めます。V617F変異は真性多血症の重要な診断指標であり、JAK2の機能異常はヤヌスキナーゼ阻害薬（ルキソリチニブなど）による治療標的ともなっています。

JAK2は単独でなく他の分子とも連携します。例えば、プロラクチンシグナル伝達では、STAT5やRUSH転写因子と協調して遺伝子発現を調節することが知られています。

結論として、JAK2は多様なシグナル伝達を担う不可欠な分子であり、その構造と機能は細胞の重要なプロセスを制御します。機能異常は重篤な血液疾患の原因となりますが、変異の検出は診断に有用であり、阻害薬は治療の選択肢を提供しています。

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