リオシグアト

リオシグアトについて

リオシグアト（英語: Riociguat）は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を直接刺激する作用を持つ薬剤の先駆けとして開発されました。商品名アデムパスとして知られ、開発コードはBAY 63-2521です。主に肺高血圧症、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）および肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療薬として用いられています。

作用機序

健康な肺血管では、血管内皮から産生される一酸化窒素（NO）が血管平滑筋細胞内の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）に結合し、シグナル伝達物質である環状グアノシン一リン酸（cGMP）の生成を促進します。生成されたcGMPは、cGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）を活性化し、最終的に細胞内のカルシウム濃度を調節することで血管を拡張させます。

肺動脈性肺高血圧症の患者では、血管内皮細胞の機能不全によりNOの産生が低下していることが多く、これが肺血管の収縮や平滑筋細胞の異常増殖、血小板の凝集を引き起こし、病態の悪化に関与しています。リオシグアトは、この低下したNOシグナル経路を補強する薬剤です。特異的な作用として、NOとは独立して直接sGCを刺激し、cGMPの生成を促進します。さらに、リオシグアトはNOが存在する状況下では、sGCの活性化に対してNOと相乗的に作用することが確認されています。この作用により、肺血管の拡張、平滑筋細胞の異常な増殖抑制、血小板凝集の抑制といった効果が期待できます。

薬物動態

リオシグアトは経口投与後、比較的速やかに吸収され、投与から0.5〜1.5時間で最高血中濃度に達します。血中からの消失半減期は5〜10時間です。ただし、患者さんによる血中濃度の個人差が大きいことが知られており、個別の用量調整が必要となる場合があります。in vitro試験では、0.1〜100mmol/Lの濃度範囲で濃度依存的にsGCを刺激し、その活性を最大73倍まで高めることが示されています。NO供給剤との併用では、相乗効果により活性が最大112倍に増強されることも確認されています。

適応症

リオシグアトは以下の疾患に対して適応があります。

外科的治療が困難な場合、あるいは外科的治療後も症状が残存または再発した場合の慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）。
肺動脈性肺高血圧症（PAH）。

この薬剤は、バイエル薬品によって2014年4月に上市され、当初は同社が製造販売を行っていましたが、2017年1月以降はMSDが単独で販売を担当しています。

禁忌

リオシグアトは以下の状態または薬剤との併用がある場合には投与が禁じられています。

妊娠中の女性：胎児に対する有害性が認められています。
重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者。
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが15mL/min未満）または透析中の患者。
硝酸剤または一酸化窒素（NO）供与剤（例: ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジルなど）を投与中の患者。
ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤を投与中の患者。
特定のアゾール系抗真菌剤（例: イトラコナゾール、ボリコナゾール）を投与中の患者。
特定のHIVプロテアーゼ阻害剤（例: リトナビル、ロピナビル・リトナビル、インジナビル、アタザナビル、サキナビル）を投与中の患者。

副作用

臨床試験で報告された重篤な副作用としては、出血、低血圧、頭痛、消化管障害などが挙げられます。添付文書には特に注意すべき重大な副作用として、喀血および肺出血が記載されています。

相互作用

硝酸薬やホスホジエステラーゼ阻害薬はリオシグアトの血圧低下作用を著しく増強するため、併用は禁忌とされています。リオシグアトの血中濃度は、喫煙によって低下する可能性があり、強力なCYP3A4阻害薬との併用でも低下することが示唆されています。逆に、強力なチトクローム酵素誘導薬との併用では血中濃度が上昇する可能性があります。

開発の経緯

リオシグアトの開発は、1978年に報告された初のNO非依存性・ヘム依存性sGC刺激薬であるYC-1の発見に端を発します。YC-1にはsGC活性を増強し、NOとの相乗効果を示すことが認められましたが、血管拡張作用が比較的弱く副作用も存在しました。このため、より強力で選択性の高いインダゾール誘導体の探索が進められ、BAY 41-2272やBAY 41-8543といった化合物が見出されました。これらの化合物は動物モデルで肺高血圧症に対する有効性を示しました。薬理作用や薬物動態の改善を目指し、約1,000種類の類縁化合物が評価された結果、リオシグアトが創製されました。動物モデルを用いた試験では、リオシグアトが肺高血圧症の病態を改善し、右室肥大や血管リモデリングを抑制することが確認されています。

臨床試験

リオシグアトの有効性と安全性を評価するため、複数の臨床試験が実施されました。

第I相試験: 健康な男性被験者を対象とした初期の試験で、安全性、薬物動態、薬力学特性が評価されました。段階的な用量漸増試験により、比較的良好な忍容性が確認されました。
第II相試験: 少数のPAH患者を対象とした概念実証試験では、有効性と作用の持続時間においてNOを上回る可能性が示されました。その後、CTEPHおよびPAH患者を対象とした非盲検試験が実施され、血行動態パラメータや運動能力の改善が確認されました。また、間質性肺炎に伴う肺高血圧症に対する試験も行われました。
第III相試験: 大規模な国際共同試験であるCHEST試験（CTEPH対象）およびPATENT試験（PAH対象）が実施されました。これらの試験は無作為化、偽薬対照、二重盲検デザインで行われ、主要評価項目である6分間歩行距離（6-MWD）の有意な改善が示されました。また、肺血管抵抗やNT-proBNP値といった他の肺高血圧症関連指標の改善も認められました。これらの試験の長期追跡研究（CHEST-2, PATENT-2）では、有効性の持続性と長期投与時の安全性が確認されました。

この他にも、骨代謝への影響やシルデナフィルとの相互作用に関する検討など、いくつかの臨床試験が行われています。

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