プロテインキナーゼ

プロテインキナーゼ（Protein kinase）とは、細胞内で様々な生命活動を制御する重要な酵素群の一つです。これらの酵素は、タンパク質分子の特定のアミノ酸残基にリン酸基を付加する「リン酸化」と呼ばれる化学反応を触媒します。このリン酸化は、タンパク質の機能や状態を大きく変化させるスイッチのような働きを持ちます。

概要

細胞は絶えず内部のタンパク質をリン酸化したり、逆にリン酸基を取り除いたり（脱リン酸化）することで、その機能を精密に調節しています。プロテインキナーゼによるリン酸化を受けることで、タンパク質は酵素としての活性を変化させたり、細胞内の特定の位置へ移動したり、他のタンパク質と結合したり離れたりする状態が変わります。細胞内に存在するおよそ30%ものタンパク質が、プロテインキナーゼによる修飾を受けるとされており、これは細胞内の多様なシグナル伝達経路や物質代謝の調整において中心的な役割を果たしていることを示しています。ヒトのゲノム中には約500種類ものプロテインキナーゼをコードする遺伝子が存在し、これは真核生物の全遺伝子の約2%に相当します。

プロテインキナーゼは、主に細胞内のエネルギー通貨であるATP（アデノシン三リン酸）の末端にあるリン酸基を、基質となるタンパク質のアミノ酸残基（主にセリン、スレオニン、チロシン）に存在するヒドロキシ基へと転移させ、共有結合を形成させます。ほとんどのプロテインキナーゼはセリンまたはスレオニンをリン酸化する「セリン／スレオニンキナーゼ」ですが、チロシンを特異的にリン酸化する「チロシンキナーゼ」は数は少ないながらも生物学的に非常に重要な働きを担っています。また、微生物や植物などではヒスチジン残基をリン酸化する「ヒスチジンキナーゼ」も知られています。

プロテインキナーゼの活性は、細胞の状態に応じて厳密に制御されています。キナーゼ自身のリン酸化によって活性がオン・オフされることが多く、これは他のキナーゼによって行われる場合もあれば、自分自身をリン酸化する「自己リン酸化」によって行われる場合もあります。さらに、他の活性化因子や抑制因子となるタンパク質や低分子化合物との結合、あるいは細胞内の特定の区画への移動なども、プロテインキナーゼの活性調節に関わっています。

プロテインキナーゼの機能に異常が生じると、細胞の正常な活動が妨げられ、様々な病気の原因となることが明らかになっています。特にがんの研究においてプロテインキナーゼは注目されており、がん細胞の異常な増殖、移動、組織への浸潤、さらには細胞のプログラムされた死であるアポトーシスの制御にも深く関わっています。このため、特定のプロテインキナーゼの働きを阻害する薬物が、がんをはじめとする疾患の治療薬として数多く開発されており、ゲフィチニブ（イレッサ）やイマチニブ（グリベック）のように、既に臨床で広く用いられている薬剤も存在します。

主な種類

プロテインキナーゼはそのリン酸化するアミノ酸の種類や構造、制御機構によっていくつかの主要なグループに分類されます。

セリン／スレオニンキナーゼ

タンパク質のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化するプロテインキナーゼの総称です。細胞内では最も数の多いグループであり、cAMP、cGMP、ジアシルグリセロール（DAG）、カルシウムイオンとカルモジュリンといった様々なセカンドメッセンジャーによってその活性が調節されます。これらのキナーゼは特定の短いアミノ酸配列だけでなく、基質タンパク質の全体的な構造や特定の性質に基づいて認識することが多く、ある性質を共有する「基質ファミリー」に対して特異性を示す傾向があります。また、活性部位に結合するもののリン酸化されない「擬似基質」によってその機能が阻害されるメカニズムも存在します。

このグループには、様々な生理機能を持つ多様なキナーゼが含まれます。

ホスホリラーゼキナーゼ: 最初期に発見されたセリン／スレオニンキナーゼの一つで、グリコーゲンの分解に関わるグリコーゲンホスホリラーゼを活性化します。
プロテインキナーゼA (PKA): 主にcAMPによって活性が調節され、糖や脂質の代謝、遺伝子発現など多様な細胞応答に関与します。通常は調節サブユニットと触媒サブユニットからなる不活性な複合体を形成しており、cAMPが結合すると触媒サブユニットが遊離して活性化されます。フィードバック制御機構も存在します。
プロテインキナーゼC (PKC): 少なくとも10種類以上のアイソザイム（類似構造を持つ酵素群）からなるファミリーです。発見者の一人は日本の西塚泰美博士です。PKCは活性化のメカニズムにより、カルシウムイオンとジアシルグリセロールの両方を必要とする在来型、ジアシルグリセロールのみで活性化される新型、どちらも必要としない非典型型に分類されます。細胞内シグナル伝達の中心的な役割を担い、がんやアルツハイマー病など様々な疾患との関連が研究されています。
Ca2+／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ (CaMキナーゼ): カルシウムイオンとカルモジュリンの複合体によって活性化されます。神経伝達物質の放出、遺伝子発現の制御、代謝などに関わります。特に多機能型CaMキナーゼIIは脳に豊富に存在し、学習や記憶といった高次脳機能にも関与すると考えられています。
MAPキナーゼ (MAPK): 細胞の増殖などを促す分裂促進因子（マイトジェン）によって活性化されることから命名されました。複数のキナーゼが順次リン酸化しあう「キナーゼカスケード」の末端に位置し、細胞の増殖、分化、アポトーシスなど様々な応答を制御します。
cdc2: 細胞周期の進行、特に細胞分裂期への移行と過程を制御する中心的な役割を果たします。特定のタンパク質であるサイクリンと結合し、さらに自身がリン酸化されることで活性化されます。このキナーゼの研究は、2001年のノーベル生理学・医学賞の対象となりました。

チロシン キナーゼ

タンパク質のチロシン残基のみを特異的にリン酸化するプロテインキナーゼです。多細胞生物に特有であり、細胞の増殖、分化、接着、移動、免疫応答といった重要な生命現象に関わるシグナル伝達経路で中心的な役割を果たします。大きく「受容体型」と「非受容体型」に分けられます。

受容体型チロシンキナーゼ: 細胞膜を貫通する構造を持ち、細胞外に増殖因子などのリガンドが結合する領域を、細胞内にチロシンキナーゼ活性を持つ領域を備えています。リガンドが結合すると、受容体同士が二量体を形成し、互いをリン酸化する「自己リン酸化」によって活性化されます。このリン酸化部位がアダプター分子などを呼び寄せ、細胞内へシグナルを伝達します。上皮成長因子受容体（EGFR）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、インスリン受容体などが代表的な例です。
非受容体型チロシンキナーゼ: 細胞膜に結合しているものや、細胞質に存在するものがいます。受容体型のように直接リガンド結合領域を持つのではなく、サイトカイン受容体など別の膜タンパク質と複合体を形成し、それらの活性化に応じて働き始めます。がん遺伝子産物であるSrcファミリーキナーゼや、免疫応答や造血に関わるJakファミリーキナーゼ（Jak-STAT経路）、B細胞の成熟に必須のブルトン型チロシンキナーゼなどが含まれます。

ヒスチジン キナーゼ

プロテインキナーゼの中でも特殊な構造を持ち、ヒスチジン残基をリン酸化します。主に原核生物、菌類、植物に存在し、「二成分系シグナル伝達」と呼ばれる情報伝達システムの一部として機能します。ATPからのリン酸基はまず自身のヒスチジンに結合した後、別のタンパク質（または自身の別のドメイン）のアスパラギン酸残基へ転移することでシグナルを伝達します。これにより、微生物が環境変化に応答したり、植物がホルモンや光刺激に応答したりするメカニズムを担っています。

この他にも、アスパラギン酸やグルタミン酸をリン酸化するキナーゼなど、多様なプロテインキナーゼが存在し、それぞれが細胞機能の維持に重要な役割を果たしています。

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