リプログラミング

生物が持つ遺伝子の情報は、個体の発生や成長の過程、そして生涯を通じて、常に同じように使われているわけではありません。多細胞生物の体細胞は、基本的な遺伝子の構成要素（DNA）は同じでありながら、細胞の種類や役割、あるいは発生段階に応じて、働く遺伝子を選び分けて利用しています。このような、DNAの配列そのものを変化させることなく、後天的に遺伝子の働き方（発現）を制御する仕組みは「エピジェネティクス」と呼ばれています。具体的には、DNAにごく小さな化学物質の目印（メチル化修飾）が付いたり、DNAが巻き付いているヒストンというタンパク質が化学的に修飾を受けたりすることによって、遺伝子のオン・オフが切り替えられたり、その働き方が調節されたりすることが明らかになっています。

「リプログラミング」とは、このエピジェネティックな修飾によって形成された遺伝子発現パターンを、初期の状態へとリセットしたり、あるいは全く新しいパターンに作り直したりする生命現象を指します。これは「再プログラム化」や「初期化」とも呼ばれます。

生命におけるリプログラミング

リプログラミングは、自然界においても重要な役割を果たしています。例えば、哺乳類が有性生殖によって子孫を残す際、卵子や精子といった生殖細胞が作られる過程では、特定の遺伝子に、それが母親由来か父親由来かを示す特別な「印」が付けられます。これは「ゲノムインプリンティング」として知られています。この印は、受精を経て新しい個体が発生し、将来的に次の世代の生殖細胞（始原生殖細胞）が分化する際に、一度すべて消去されます。そして、その個体がオスになるかメスになるかに応じて、改めて適切なインプリンティングパターンが再構築されます。このような、親から受け継いだエピジェネティックな情報を一度消去し、次世代のために再構築する過程は、まさに自然界におけるリプログラミングの一例と言えます。

人工的なリプログラミングの歴史とiPS細胞

人工的に細胞をリプログラミングしようという試みは、生命科学の歴史の中で大きなブレークスルーをもたらしました。その先駆けとなったのは、イギリスの生物学者、ジョン・ガードン博士です。彼は1962年、すでに特定の細胞へと分化して役割を持っている細胞であっても、発生の初期段階である胚の状態へとリセット（リプログラム）できることを証明しました。ガードン博士は、オタマジャクシの腸の上皮細胞から核を取り出し、核を取り除いたカエルの未受精卵子に移植する実験を行いました。その結果、移植された体細胞核を持つ卵子から、正常なオタマジャクシが発生したのです。この発見は、分化した細胞の核にも発生に必要なすべての遺伝情報が完全に保存されていることを強く示唆し、その後のクローン技術や幹細胞研究に大きな影響を与えました。ガードン博士はこの画期的な業績が評価され、2012年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

そして同じく2012年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞したのが、日本の山中伸弥教授です。山中教授は、ガードン博士の核移植実験や、卵子・卵母細胞が持つ細胞を初期化する能力に着目し、体細胞を初期化するために必要なたったいくつかの特定の遺伝子の組み合わせを世界で初めて特定しました。山中教授と高橋和利博士らは、2006年にマウスの線維芽細胞（結合組織を構成する細胞の一種）にこれらの遺伝子を導入するだけで、まるで受精卵のように様々な種類の細胞に分化できる能力（多能性）を持った細胞を作り出すことに成功したと報告しました。この人工的に作られた多能性幹細胞は、「人工多能性幹細胞（induced Pluripotent Stem cells）」、通称「iPS細胞」と名付けられました。この「成熟した体細胞が、特定の因子によって初期化（リプログラム）され多能性を持つことの発見」は、再生医療や疾患研究に計り知れない可能性を開くものでした。

体細胞核移植によるクローン作成と課題

ガードン博士の実験から発展した体細胞核移植技術は、クローン動物の作成にも応用されています。すでに分化してエピジェネティックな修飾を受けている体細胞の核を、核を取り除いた未受精卵子の内部に移植すると、卵子の細胞質が持つ初期化能力によって、その体細胞核は胚発生を開始できる状態へとリプログラムされます。卵子の細胞質には、移植された体細胞核に蓄積された組織特異的な遺伝子のスイッチをオフにし、発生初期の胚に特徴的な遺伝子のスイッチをオンに戻す能力があると考えられています。このリプログラミングにより、本来は分化能を失っていた細胞核からでも、新しい個体が発生することが可能となります。

体細胞核移植によるクローン動物の作成は、哺乳類をはじめ様々な動物種で成功していますが、長らく成功率が極めて低いという課題を抱えていました。動物種に関わらず、成功率はわずか数パーセントに留まっていました。さらに、生まれたクローン動物には、通常では見られない様々な異常が観察されることが多いという問題もありました。これらの異常は、クローン動物が自然な有性生殖で産んだ子孫には見られない一方で、クローン動物の体細胞を使って再度クローンを作成すると増加することが確認されました。このことから、クローン動物に見られる異常の一部は、核移植の過程で行われるリプログラミングが完全に、あるいは正確に行われなかった（不完全なリプログラミング）ことが原因であると考えられています。特に、ゲノムインプリンティングなど、後天的に獲得されたエピジェネティックな情報の一部が十分にリセットされないまま発生が進んでしまうことが、異常の一因として指摘されています。

その後、初期の胚から幹細胞を樹立する技術（ES細胞技術）が開発されると、核移植技術とES細胞技術を組み合わせ、一度ntES細胞（核移植ES細胞）と呼ばれる細胞株を樹立してからクローン動物を作成する手法も研究されるようになりました。

まとめ

リプログラミングは、エピジェネティックな情報を消去・再構築することで細胞の状態を変化させる根本的な生命現象です。自然界の発生や生殖において重要な役割を果たすとともに、人工的な手法によって細胞を初期化し、様々な細胞に分化できる状態に戻すことは、iPS細胞に代表されるように、再生医療や創薬、疾患研究など、私たちの社会に大きな変革をもたらす可能性を秘めています。不完全なリプログラミングによる課題も残されていますが、リプログラミング研究は生命現象の理解を深め、応用技術の発展に貢献し続けています。

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