分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ

概要

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-activated Protein Kinase、略称MAPK）は、細胞が外部からの様々な刺激に応答して活性化する重要なタンパク質リン酸化酵素群です。主にセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することで、下流の標的分子の機能や活性を調節します。酸化ストレス、サイトカイン、成長因子など、多岐にわたる刺激によって活性化されるこれらのキナーゼは、全身の細胞に広く分布しており、細胞の増殖、分化、運動、アポトーシス、炎症応答、ストレス応答といった生命活動の根幹に関わるシグナル伝達ネットワークの中心的な役割を担っています。一般的には、「MAPキナーゼ」あるいは単に「マップキナーゼ」と略称で呼ばれることが多くあります。

シグナル伝達経路

MAPKは、細胞外からの刺激信号を細胞内部に伝えるカスケードの重要な構成要素です。典型的なMAPK経路では、まず低分子量 Gタンパク質であるRasが活性化のスイッチとなり、その下流に位置するキナーゼ群が順次リン酸化されて活性化されていきます。このシグナルカスケードは、MAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MAPKK）、そして最終標的であるMAPKという三段階のキナーゼによって構成されることが知られています。シグナルが伝達される一方で、MAPKホスファターゼ（MAPK Phosphatase: MKP）といった特定の脱リン酸化酵素がMAPKを不活性化することで、シグナルの適切な終結や強さの調節が行われています。

MAPKファミリー

MAPKという用語は、文脈によって異なる範囲を指すことがあります。狭義には、細胞外シグナル調節キナーゼ（Extracellular Signal-regulated Kinase、ERK）のERK1/2のみを指しますが、広義にはこれに加えて、ストレス応答に関わるc-Jun N末端キナーゼ（c-jun N-terminal kinase、JNK）、p38 MAPK、さらにはERK5やERK7といった関連分子群を含み、これらをまとめて「MAPKファミリー」と呼びます。これらのファミリーメンバーは、それぞれ異なる上流からの刺激に応答し、異なる標的分子をリン酸化することで、細胞応答の多様性を生み出しています。

ERK1/2（古典的MAPK）

ERK1/2は、MAPKファミリーの中で最も早く同定されたメンバーであり、「古典的MAPK」とも称されます。分子量約44kDaのERK1と約42kDaのERK2から構成され、これらはアミノ酸配列において高い相同性（約85%）を示します。ERK1/2の活性化は、細胞表面のチロシンキナーゼ型受容体（例: 上皮増殖因子受容体 EGFR）にリガンドが結合することから始まります。受容体の活性化に伴う細胞内ドメインのチロシンリン酸化部位に、アダプタータンパク質Grb2が結合し、さらにGrb2がSosという別の分子を活性化します。活性化されたSosは、Rasを活性化します。Rasは引き続いて、MAPKKKであるRafを、RafはMAPKKであるMEKをリン酸化し、最終的にMEKがERK1/2をリン酸化（特にThr183とTyr185残基）することで、ERK1/2が活性化されます。通常は細胞質に局在しますが、活性化されると細胞核へ移行し、様々な転写因子と結合して遺伝子発現の調節に関与します。この経路は、PD98059やU0126などの特異的な化合物によって阻害されます。

JNK

JNK（c-Jun N-terminal kinase）は、転写因子c-Junの特定のセリン残基（Ser63およびSer73）をリン酸化する活性を持つキナーゼとして発見されました。放射線、リポ多糖（LPS）、インターロイキン-1（IL-1）、あるいは熱や浸透圧ショックといった細胞へのストレス刺激によって強く活性化されることから、「ストレス応答性MAPK（Stress-activated Protein Kinase、SAPK）」とも呼ばれます。ヒトではJNK1、JNK2、JNK3の3つのアイソフォームが存在し、JNK1とJNK2は全身の多くの組織で広く発現していますが、JNK3は主に神経系と精巣に限局して発現しています。JNKは、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）、神経変性疾患の進行、細胞の分化・増殖、炎症性サイトカインの産生など、ストレス応答に関連する様々な細胞プロセスに関与しています。JNKの機能は、多様な細胞内タンパク質のリン酸化を介して調節されており、特異的な阻害剤としてSP600125などが知られています。

p38 MAPK

p38 MAPKもまた、細胞のストレス応答において重要な役割を担うMAPKファミリーメンバーです。サイトカイン（特に炎症性サイトカイン）、紫外線照射、熱ストレス、浸透圧ストレスといった刺激に応答して活性化されます。活性化には、特定のチレオニン残基とチロシン残基（Thr180およびTyr182）のリン酸化が不可欠です。ヒトにはp38α、p38β、p38γ、p38δという4種類の遺伝子が存在します。p38 MAPKの上流には、MKK3やMKK6といったMAPKKが存在し、これらのキナーゼによって活性化されます。p38 MAPKは、炎症反応、アポトーシス、細胞周期制御などに関わっており、その機能を阻害する化合物としてはSB203580などが研究されています。

これらのMAPKファミリーの各メンバーは、細胞の種類や刺激の性質によって異なる経路を介して活性化され、それぞれ特異的な標的分子を介して多様な細胞応答を引き起こしています。MAPK経路の研究は、がん、炎症性疾患、神経疾患など、様々な病態の理解や治療法開発において極めて重要視されています。

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