リポ多糖
グラム陰性菌の細胞壁の最も外側にある外膜を構成する主要な成分の一つに、リポ多糖（LPS）があります。これは文字通り、脂質部分と多糖部分からなる複合糖脂質であり、特に内毒素（エンドトキシン）としても広く知られています。LPSは、ヒトを含む動物の細胞に作用すると、非常に多様な生物活性を発現させる能力を持っています。これらの生理作用は、主に宿主細胞の表面に存在する特定の分子、Toll様受容体 (TLR) 4を介して引き起こされます。
LPSの基本的な構造は、リピドAという脂質部分に、複数の単糖が連なってできた糖鎖が結合した形をしています。この糖鎖部分は、コア多糖とO側鎖多糖（O抗原とも呼ばれる）という二つの領域に分けられます。グラム陰性菌の外膜は脂質二重膜構造をとっており、LPSはこの膜の外層に、リピドA部分を膜の中に埋め込み、糖鎖部分を細胞の外側に向けて突き出すように配置されています。
O側鎖多糖は、3～5種類の単糖が繰り返し結合した構造で、その繰り返し回数によって長さが大きく異なります。中には特にO側鎖が短い菌種もあり、その場合はリポオリゴサッカライド（LOS）と呼ばれることもあります。O側鎖の構造は、同じ菌種であっても株ごとに違いがあり、菌体表面の親水性や抗原性を決定する重要な要素となります。この違いは細菌のO抗原として利用され、例えば病原性大腸菌O157のように、菌株の分類や病原性の識別に役立てられています。また、O側鎖は細菌に感染するファージ（バクテリオファージ）の受容体としても機能し、ファージ型の決定に関わります。
コア多糖は、一般的な単糖に加え、細菌に特有な7炭糖や8炭糖（特にKDO）を含む糖鎖です。O側鎖とは異なり、その構造は菌種によって比較的均一です。コア多糖は疎水性の高い糖類を含んでおり、O側鎖が短い場合には細菌表面の疎水性を高めます。これは寒天培地上のコロニーの形態に影響を与え、表面が滑らかなS型や粗いR型として観察される要因となります。
LPSの生理活性において最も重要な役割を担うと考えられているのがリピドAです。これは、リン酸基を持つグルコサミンが2分子結合したものに、複数の脂肪酸鎖が結合した構造です。リピドA単独でも生理活性を示すことが知られています。リピドAに含まれる脂肪酸鎖の種類も、細菌種によって異なります。
LPSは、通常、細菌が生きている細胞壁から容易には遊離しません。しかし、細菌が死滅したり、抗菌物質などで破壊されたりすると、細胞外に放出され、宿主細胞に作用して毒性を発揮します。このことから、細菌が能動的に分泌する毒素（外毒素）とは異なり、「菌体内に存在する毒素」として内毒素と呼ばれます。
LPSは熱や化学物質に対して非常に安定であり、一般的な滅菌法であるオートクレーブ（高圧蒸気滅菌）や乾熱滅菌では完全に不活化することは困難です。LPSを効果的に不活化するには、例えば250℃で30分間加熱するなどの高温処理が必要となります。
細胞から遊離したLPSは、標的となる宿主細胞の表面に存在するTLR4受容体を介してその作用を発現します。TLR4は、病原体を認識し、炎症反応など自然免疫応答を開始させるToll様受容体ファミリーの一員です。LPSがTLR4に認識される過程には、まずLPS結合タンパク質（LBP）がLPSを捉え、CD14分子に受け渡します。さらに、MD-2分子の存在が必須であり、LPS-CD14複合体がTLR4と結合することで、細胞内へのシグナル伝達が開始されます。近年では、TLR4以外にもNodという細胞内タンパク質がLPSの受容体として働く可能性も報告されています。
LPSがTLR4に結合すると、細胞内ではIL-1受容体と同様のシグナル伝達経路が活性化されます。この経路は、アダプタータンパク質であるMyD88を介してIRAKというキナーゼが活性化され、さらにTRAF-6などの下流分子を経て、炎症反応の鍵となる転写因子であるNFκBや、MAPキナーゼファミリーなどが活性化されます。これにより、様々な炎症性サイトカインやその他の免疫関連分子の遺伝子発現が誘導されます。
LPSは、前述のシグナル伝達経路を通じて、腫瘍壊死因子α（TNF-α）やインターロイキン1β（IL-1β）などの炎症性サイトカインの産生・分泌を強く促進します。これらのサイトカインは、細菌感染に対する生体防御反応に不可欠ですが、過剰に産生されると全身性の炎症反応を引き起こし、血圧低下や多臓器不全などを伴うエンドトキシンショックという重篤な状態を招くことがあります。
また、LPSは、免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞（樹状細胞やマクロファージなど）を強力に活性化します。これにより、未熟なT細胞（ナイーブT細胞）が、病原体排除に働く1型ヘルパーT細胞（Th1細胞）へと分化するのを誘導します。このような強い免疫賦活作用があるため、LPSは生物学や免疫学の基礎研究において、細胞や組織に炎症反応を誘導する実験的な刺激物質として広く用いられています。
一方で、自然界においては、LPSはグラム陰性菌、特に腸内細菌に由来するほか、食用植物や漢方薬にも付着しており、私たちは日常的に経口や経皮でLPSに曝露しています。興味深いことに、これらの自然摂取による低用量のLPSは、必ずしも毒性を示すのではなく、むしろ免疫系の成熟や恒常性の維持に有益に働く可能性が近年注目されています。例えば、乳幼児期におけるLPSへの自然な接触が、アレルギー体質の獲得を防ぐことに寄与する可能性や、生体内抗菌物質の産生を促すことで抗生物質耐性菌の増殖を抑制する可能性が報告されています。また、インフルエンザワクチンのアジュバントとしてLPS（またはその誘導体）を用いることで、より強い免疫応答が得られることが示されています。皮膚においては、LPSを介したシグナル伝達が傷の治癒やアレルギー反応の抑制に必須であることが分かっています。
さらに、免疫抑制的な働きを持つ制御性T細胞（Treg細胞）がLPSの刺激を受けると、炎症を誘導する好中球の働きを抑制することが報告されています。外界と直接接する組織（腸管や皮膚）に存在する特定の免疫細胞（腸管マクロファージやランゲルハンス細胞）は、LPSによる刺激を受けても炎症性サイトカインを過剰に産生しない特性を持つことも知られており、LPSが生体の恒常性維持に貢献する側面があることが示唆されています。
LPSの生物活性を利用、あるいはその活性を制御しようとする試みは、医薬分野でも進められています。例えば、LPSの毒性を阻害する物質であるポリミキシンBは、抗菌薬や軟膏の成分として医薬品に応用されています。
反対に、LPSの免疫賦活作用を応用した例もあります。サルモネラ菌由来LPSのリピドAを化学的に修飾し、毒性を抑えつつ免疫刺激能を保持させたモノフォスフォリルリピドA（MPL）は、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染を原因とする子宮頸がん予防ワクチンのアジュバントとして使用されています。
このように、LPSはグラム陰性菌由来の内毒素として病原性に関わる一方で、自然界では免疫系の適切な機能維持に重要な役割を果たしており、その多様な側面についての研究が進められています。
構造と性質
LPSの基本的な構造は、リピドAという脂質部分に、複数の単糖が連なってできた糖鎖が結合した形をしています。この糖鎖部分は、コア多糖とO側鎖多糖（O抗原とも呼ばれる）という二つの領域に分けられます。グラム陰性菌の外膜は脂質二重膜構造をとっており、LPSはこの膜の外層に、リピドA部分を膜の中に埋め込み、糖鎖部分を細胞の外側に向けて突き出すように配置されています。
O側鎖多糖は、3～5種類の単糖が繰り返し結合した構造で、その繰り返し回数によって長さが大きく異なります。中には特にO側鎖が短い菌種もあり、その場合はリポオリゴサッカライド（LOS）と呼ばれることもあります。O側鎖の構造は、同じ菌種であっても株ごとに違いがあり、菌体表面の親水性や抗原性を決定する重要な要素となります。この違いは細菌のO抗原として利用され、例えば病原性大腸菌O157のように、菌株の分類や病原性の識別に役立てられています。また、O側鎖は細菌に感染するファージ（バクテリオファージ）の受容体としても機能し、ファージ型の決定に関わります。
コア多糖は、一般的な単糖に加え、細菌に特有な7炭糖や8炭糖（特にKDO）を含む糖鎖です。O側鎖とは異なり、その構造は菌種によって比較的均一です。コア多糖は疎水性の高い糖類を含んでおり、O側鎖が短い場合には細菌表面の疎水性を高めます。これは寒天培地上のコロニーの形態に影響を与え、表面が滑らかなS型や粗いR型として観察される要因となります。
LPSの生理活性において最も重要な役割を担うと考えられているのがリピドAです。これは、リン酸基を持つグルコサミンが2分子結合したものに、複数の脂肪酸鎖が結合した構造です。リピドA単独でも生理活性を示すことが知られています。リピドAに含まれる脂肪酸鎖の種類も、細菌種によって異なります。
内毒素としての性質
LPSは、通常、細菌が生きている細胞壁から容易には遊離しません。しかし、細菌が死滅したり、抗菌物質などで破壊されたりすると、細胞外に放出され、宿主細胞に作用して毒性を発揮します。このことから、細菌が能動的に分泌する毒素（外毒素）とは異なり、「菌体内に存在する毒素」として内毒素と呼ばれます。
LPSは熱や化学物質に対して非常に安定であり、一般的な滅菌法であるオートクレーブ（高圧蒸気滅菌）や乾熱滅菌では完全に不活化することは困難です。LPSを効果的に不活化するには、例えば250℃で30分間加熱するなどの高温処理が必要となります。
作用メカニズム
細胞から遊離したLPSは、標的となる宿主細胞の表面に存在するTLR4受容体を介してその作用を発現します。TLR4は、病原体を認識し、炎症反応など自然免疫応答を開始させるToll様受容体ファミリーの一員です。LPSがTLR4に認識される過程には、まずLPS結合タンパク質（LBP）がLPSを捉え、CD14分子に受け渡します。さらに、MD-2分子の存在が必須であり、LPS-CD14複合体がTLR4と結合することで、細胞内へのシグナル伝達が開始されます。近年では、TLR4以外にもNodという細胞内タンパク質がLPSの受容体として働く可能性も報告されています。
LPSがTLR4に結合すると、細胞内ではIL-1受容体と同様のシグナル伝達経路が活性化されます。この経路は、アダプタータンパク質であるMyD88を介してIRAKというキナーゼが活性化され、さらにTRAF-6などの下流分子を経て、炎症反応の鍵となる転写因子であるNFκBや、MAPキナーゼファミリーなどが活性化されます。これにより、様々な炎症性サイトカインやその他の免疫関連分子の遺伝子発現が誘導されます。
生理作用と自然界での役割
LPSは、前述のシグナル伝達経路を通じて、腫瘍壊死因子α（TNF-α）やインターロイキン1β（IL-1β）などの炎症性サイトカインの産生・分泌を強く促進します。これらのサイトカインは、細菌感染に対する生体防御反応に不可欠ですが、過剰に産生されると全身性の炎症反応を引き起こし、血圧低下や多臓器不全などを伴うエンドトキシンショックという重篤な状態を招くことがあります。
また、LPSは、免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞（樹状細胞やマクロファージなど）を強力に活性化します。これにより、未熟なT細胞（ナイーブT細胞）が、病原体排除に働く1型ヘルパーT細胞（Th1細胞）へと分化するのを誘導します。このような強い免疫賦活作用があるため、LPSは生物学や免疫学の基礎研究において、細胞や組織に炎症反応を誘導する実験的な刺激物質として広く用いられています。
一方で、自然界においては、LPSはグラム陰性菌、特に腸内細菌に由来するほか、食用植物や漢方薬にも付着しており、私たちは日常的に経口や経皮でLPSに曝露しています。興味深いことに、これらの自然摂取による低用量のLPSは、必ずしも毒性を示すのではなく、むしろ免疫系の成熟や恒常性の維持に有益に働く可能性が近年注目されています。例えば、乳幼児期におけるLPSへの自然な接触が、アレルギー体質の獲得を防ぐことに寄与する可能性や、生体内抗菌物質の産生を促すことで抗生物質耐性菌の増殖を抑制する可能性が報告されています。また、インフルエンザワクチンのアジュバントとしてLPS（またはその誘導体）を用いることで、より強い免疫応答が得られることが示されています。皮膚においては、LPSを介したシグナル伝達が傷の治癒やアレルギー反応の抑制に必須であることが分かっています。
さらに、免疫抑制的な働きを持つ制御性T細胞（Treg細胞）がLPSの刺激を受けると、炎症を誘導する好中球の働きを抑制することが報告されています。外界と直接接する組織（腸管や皮膚）に存在する特定の免疫細胞（腸管マクロファージやランゲルハンス細胞）は、LPSによる刺激を受けても炎症性サイトカインを過剰に産生しない特性を持つことも知られており、LPSが生体の恒常性維持に貢献する側面があることが示唆されています。
医薬への応用
LPSの生物活性を利用、あるいはその活性を制御しようとする試みは、医薬分野でも進められています。例えば、LPSの毒性を阻害する物質であるポリミキシンBは、抗菌薬や軟膏の成分として医薬品に応用されています。
反対に、LPSの免疫賦活作用を応用した例もあります。サルモネラ菌由来LPSのリピドAを化学的に修飾し、毒性を抑えつつ免疫刺激能を保持させたモノフォスフォリルリピドA（MPL）は、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染を原因とする子宮頸がん予防ワクチンのアジュバントとして使用されています。
このように、LPSはグラム陰性菌由来の内毒素として病原性に関わる一方で、自然界では免疫系の適切な機能維持に重要な役割を果たしており、その多様な側面についての研究が進められています。
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