制御性T細胞

制御性T細胞 (Regulatory T cell, Treg)

概要と役割

制御性T細胞は、生体における免疫応答を適切に抑制する役割を担うT細胞の一種です。免疫システムが外部から侵入した病原体などを排除する際に、過剰な反応を引き起こすことを防ぎ、自身の体を誤って攻撃してしまう自己免疫反応を抑え込む「免疫寛容」を司る中心的な存在として機能します。この細胞の働きによって、免疫系のバランス（恒常性）が維持され、自己免疫疾患などの発症が抑制されています。しばしば、免疫応答に対する「ブレーキ」や「負の制御機構」としてその機能が表現されます。

発見の経緯

制御性T細胞の概念は、1971年にリチャード・ガーションらによって「抑制性T細胞」として提唱されました。彼らは特定のT細胞の移入が免疫寛容を誘導することを示唆しましたが、この時点では具体的な細胞集団としての実体は不明でした。その後、1995年に京都大学の坂口志文らの研究グループが、マウスを用いた実験で、インターロイキン-2受容体α鎖であるCD25分子を発現するCD4陽性T細胞（CD4+CD25+T細胞）をマウスから除去すると、自己免疫疾患が多発することを発見しました。この成果は、CD4+CD25+T細胞が自己免疫疾患を抑制する機能を持つことを明確に示し、この細胞集団が抑制性T細胞の実体の一つであることが強く示唆されました。当初、CD4とCD25がこの細胞集団の主要なマーカーとして用いられましたが、これらは他のT細胞集団にも発現が見られるため、より特異的なマーカーの探索が進められました。その後の急速な研究の進展により、転写因子Foxp3がCD4+CD25+T細胞に特異的な分子マーカーであり、さらにこの細胞の分化や機能に不可欠なマスター遺伝子であることが明らかにされました。現在では、CD4+CD25+Foxp3+T細胞が制御性T細胞の主要な集団として認識されていますが、これ以外にも複数のサブセットが存在することが分かっています。

分類

制御性T細胞は、その発生場所や分化の経緯によって大きく二つのタイプに分類されます。

内在性制御性T細胞 (Naturally Occurring Regulatory T cell, nTreg): 主に胸腺内で産生されます。自己抗原に反応する可能性のあるT細胞と共に発生し、自己反応性T細胞の制御に関与すると考えられています。
誘導性制御性T細胞 (Inducible Regulatory T cell, iTreg): 末梢組織において、ナイーブCD4陽性T細胞から分化誘導されます。特定の抗原刺激とサイトカイン（特にTGF-β）の存在下で分化し、局所的な免疫応答の抑制に寄与します。

両者の間には、T細胞受容体の抗原特異性やFoxp3発現の安定性などに違いが見られます。特にFoxp3の発現安定性は、遺伝子のエピジェネティックな制御の違いによるものと考えられています。代表的なサブセットには、Foxp3+CD25+Treg、NKT細胞（一部）、CD8+CD122+Treg（内在性Treg）、Foxp3+Treg（誘導性Treg）、タイプI Treg（Tr1）、Qa-1a拘束性CD8+Tregなどがあります。

機能

制御性T細胞は、免疫システムの過剰な活動を抑制することで、生体の恒常性維持に不可欠な働きをします。実験的に制御性T細胞を除去すると、動物モデルで自己免疫疾患が発症したり、抗体産生が異常に亢進したりすることが観察されています。自己免疫反応を抑制する機能が最もよく知られていますが、制御性T細胞は自己免疫だけでなく、感染に対する免疫応答、腫瘍に対する免疫応答（腫瘍免疫）、炎症反応など、広範な免疫応答に対して抑制的に作用することが明らかになっています。その抑制メカニズムは複数あり、制御性T細胞が他の免疫細胞と直接接触することによる相互作用や、TGF-βやIL-10といった抑制性のサイトカインを産生・放出することなどが考えられていますが、完全に解明されているわけではありません。

発生と分化

T細胞は、胸腺内で未熟な段階から成熟へと分化していきます。この過程でT細胞受容体（TCR）の多様性が形成されますが、自己の組織成分に強く反応するT細胞も同時に産生される可能性があります。これらの自己反応性T細胞を排除するために、「ポジティブセレクション」と「ネガティブセレクション」と呼ばれる選別機構が働きます。ポジティブセレクションでは、胸腺の細胞が提示する分子と適度に反応するTCRを持つT細胞が生存・分化を許容される一方、ネガティブセレクションでは、自己抗原に強く反応するTCRを持つT細胞はアポトーシス（プログラム細胞死）によって排除されます。制御性T細胞も、他のT細胞と同様に胸腺内で独立した系統として分化すると考えられています。

胸腺内での制御性T細胞の分化には、胸腺上皮細胞によって提示される自己抗原への反応が重要です。この反応を受けて、転写因子Foxp3の発現が誘導され、未熟なT細胞がCD4+CD25+制御性T細胞へと分化すると考えられています。Foxp3は、ヒトのIPEX症候群やマウスのscurfyといった重篤な自己免疫疾患の原因遺伝子として同定されており、制御性T細胞の分化と機能に中心的な役割を果たすことが裏付けられています。一方、末梢組織においても、TGF-βなどのサイトカインの刺激によって、ナイーブCD4陽性T細胞からFoxp3の発現が誘導され、誘導性制御性T細胞への分化が起こることが知られています。ただし、TGF-βとIL-6が同時に存在すると、制御性T細胞ではなくTh17細胞への分化が促進されるため、末梢での制御性T細胞への分化誘導には特定のサイトカイン環境が必要です。

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