実験的自己免疫性脳脊髄炎

実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）

実験的自己免疫性脳脊髄炎、略称EAEは、中枢神経系における炎症とミエリン鞘の破壊（脱髄）を特徴とする自己免疫疾患の動物モデルとして広く研究されています。実験的アレルギー性脳脊髄炎と呼ばれることもあります。このモデルは特に、ヒトの多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）や急性散在性脳脊髄炎（Acute Disseminated Encephalomyelitis, ADEM）といった炎症性脱髄疾患の病態メカニズムを解明し、新たな治療法を開発する上で不可欠なツールとなっています。

発症のメカニズム

EAEを誘導するためには、通常、実験動物に他の動物由来の中枢神経組織成分や、ミエリン蛋白（ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、PLP、MOGなど）あるいはこれらのタンパク質から派生した特定のペプチドを接種します。これにより、接種された動物の免疫系が自身のミエリン蛋白を異物と認識し、特異的なT細胞応答を誘導します。これらの自己反応性T細胞が血液脳関門を通過して中枢神経系に侵入し、神経細胞を覆うミエリン鞘を攻撃することで炎症と脱髄が引き起こされ、自己免疫性の脳脊髄炎が発症します。

実験においては、免疫応答を効果的に誘導するために、フロイントの完全アジュバントのような免疫賦活剤と抗原を混合して接種することが一般的です。また、多くのプロトコルでは、免疫細胞の中枢神経系への侵入を促進するために、同時に百日咳毒素を投与し、血液脳関門の透過性を一時的に亢進させます。このプロセスを経て、脳や脊髄に散在性の小規模な脱髄病変が形成され、一連の神経症状が現れます。

モデルの種類と動物種

EAEは、マウスやラットといったげっ歯類をはじめ、モルモット、ウサギ、霊長類など、様々な動物種で誘導可能です。用いる動物種や接種する抗原の種類（例えば、脊髄破砕液、精製ミエリン、個別のミエリン蛋白、または特定のペプチドなど）によって、誘導される病態は免疫学的にも病理学的にも異なります。これにより、急性単相型、慢性再発型、慢性持続型といった異なる病状経過を示すモデルを作出することができます。また、抗原を接種する代わりに、すでにミエリン抗原に特異的なT細胞を動物に移植することによってEAEを誘導することも可能です（この場合、移植されたT細胞が病態形成の主体となります）。

臨床症状

感受性の高い動物を用いた典型的なEAEモデルでは、通常、抗原接種後約2週間で最初の臨床症状が現れ始め、その後、より進行した病態へと移行します。典型的な症状の進行は、まず尾の緊張が低下することから始まり、続いて尾の麻痺、後肢の脱力・麻痺、そして前肢の麻痺へと進行していくパターンが多く見られます。さらに、炎症病変の発生部位に応じて、ヒトの多発性硬化症で見られるような、情動不安定、感覚の異常や消失、視神経炎、協調運動障害（運動失調）、筋肉の萎縮、痙攣など、多様な神経症状を示す可能性もあります。

歴史的背景

EAEの研究は、1933年にThomas M. Riversらが発表した報告に端を発します。彼らは、炎症性疾患患者の組織を霊長類に移植することで散在性脳脊髄炎様の病態を誘導しようと試みました。この初期の試みで誘導された病態は、現在の多発性硬化症というよりは、むしろ急性散在性脳脊髄炎に近い性質のものであったと考えられています。

ヒト多発性硬化症との関連性

EAEは、中枢神経系における脱髄という共通の特徴を持つため、多発性硬化症の研究モデルとして広く利用されています。しかしながら、ヒトの多発性硬化症と全く同じというわけではなく、いくつかの重要な相違点も存在します。例えば、EAEでは動物が致死的な転帰をたどったり、永続的な重度の神経障害を残したりすることが比較的多い点、重度の神経炎を伴う場合がある点、そして特に主要な抗原の一つであるMBPを接種して誘導されるEAEの経過が、ヒトの多発性硬化症の典型的な経過とは異なる点などが挙げられます。これらの違いを理解した上で、EAEは自己免疫応答や炎症、脱髄といった多発性硬化症の基盤となるメカニズムを分子レベルで詳細に解析するための強力なモデルシステムとして、現在もなおその重要性を保っています。

もう一度検索