密着結合
密着結合、あるいはタイトジャンクションは、多細胞生物において、主に上皮細胞や血管内皮細胞の間に見られる重要な細胞間結合の一つです。これは、隣接する細胞の細胞膜を隙間なく密着させることで、さまざまな分子が細胞間隙（傍細胞経路）を通過するのを制限するバリア機能と、細胞の頂端側と基底側の領域を分けることで細胞の極性を維持する機能を持っています。
形態学的には、タイトジャンクションは1960年代に電子顕微鏡観察によってその存在が明らかになりました。特に凍結割断レプリカ法を用いることで、細胞膜の密着部分にタンパク質が紐状に連なった「ストランド」が網目状に形成されていることが確認されました。これは細胞を取り囲むベルトのような構造を形成しており、主に2つの細胞が接する「バイセルラータイトジャンクション（bTJ）」として観察されます。しかし、3つの細胞が接する角の部分には「トリセルラータイトジャンクション（tTJ）」と呼ばれるbTJとは異なる特殊な構造が存在し、その中心には直径約12nmの「中心管」があることが報告されています。
タイトジャンクションは複数のタンパク質によって構成されます。主要な膜貫通タンパク質としては、クローディンファミリー、オクルディン、トリセルリン、JAMファミリー、アンギュリンファミリーなどがあります。これらのタンパク質はタイトジャンクション部位に集積し、細胞間接着構造であるストランドの形成に関与しています。細胞質側には、ZO-1などのZOファミリーやシングリンファミリーといった裏打ちタンパク質が存在し、これらはタイトジャンクションの膜タンパク質と細胞内のアクチン細胞骨格をつなぎ、構造の安定化やシグナル伝達に関わると考えられています。
構成成分の研究において、特にクローディンファミリーの発見は大きなブレークスルーでした。長らくタイトジャンクションの主要な接着分子は不明でしたが、日本の研究者らがオクルディンに続き、1998年にクローディンを発見しました。クローディンは分子量約23kDの小さな4回膜貫通型タンパク質で、細胞外に2つのループ構造を持ちます。少なくとも24種類のサブタイプが存在し、細胞の種類や組織によって発現するサブタイプの組み合わせが異なります。細胞生物学的研究から、クローディンは隣り合う細胞から接着部位に集まり、タイトジャンクションストランドを形成することが明らかになりました。
クローディンサブタイプには機能的な違いがあり、細胞間透過を厳密に防ぐ「バリア型クローディン」（例：クローディン1, 5）と、特定のイオンや小分子を通すチャネルを形成する「チャネル型クローディン」（例：クローディン2, 15）が存在します。この違いが、各組織のタイトジャンクションが持つ透過性の特性を決定しています。例えば、脳血管内皮に多く発現するバリア型クローディン5は血液脳関門のバリア機能に極めて重要であり、その欠損は特定の分子の透過性を亢進させ、脳の恒常性維持に影響を及ぼすことが示されています。チャネル型クローディンであるクローディン2と15は腸管でのイオン吸収に不可欠であり、これらが欠損すると栄養吸収障害が生じることが報告されています。
クローディンの立体構造は、発見から長い間不明でしたが、2014年に日本の共同研究グループによって初めて結晶構造が解析されました。この解析により、クローディンが独自の4回膜貫通構造と、細胞外ループが形成するβシート構造を持つことが明らかになり、細胞外領域がストランド形成やイオン透過経路の構築に関与する詳細なメカニズムの一端が解明されました。
最初に発見された膜貫通タンパク質であるオクルディンは、タイトジャンクション形成に必須ではないものの、クローディンが形成するストランドの構造をより複雑にするなど、タイトジャンクションの機能調節に関与していると考えられています。オクルディンの欠損は、胃の機能障害や難聴など、全身の様々な異常を引き起こすことが報告されています。また、一部の病原微生物はオクルディンを標的として細胞への侵入を試みます。
トリセルリンは主にトリセルラータイトジャンクション（tTJ）に局在する重要な構成成分です。オクルディンと同じMARVELファミリーに属します。トリセルリンの機能異常は難聴の原因となることが知られています。トリセルリンはtTJの中心管の構造と機能に関与し、特に比較的大きな分子の透過性を制御していると考えられています。オクルディンと同様に、トリセルリンも病原微生物のターゲットとなり得ます。
アンギュリンファミリー（アンギュリン1, 2, 3）は、トリセルリンと共にtTJに局在する膜タンパク質ファミリーです。アンギュリンファミリーのタンパク質はトリセルリンをtTJ部位に動員する役割を担うと考えられています。アンギュリンファミリーの機能異常も難聴を引き起こすことが報告されています。脳実質や網膜の血管内皮におけるアンギュリン1の発現は、血液脳関門のバリア機能成熟と関連しており、脳梗塞や多発性硬化症といった病態で発現が低下する可能性が示唆されています。
タイトジャンクションを通過する物質の経路は「傍細胞経路」と呼ばれ、電荷選択性経路とサイズ選択性（リーク）経路に大別されます。bTJでは、電荷選択性経路はチャネル型クローディンによって形成されるイオンチャネルであり、サイズ選択性経路はタイトジャンクションの動的な構造変化やオクルディンなどの関与によって生じる比較的大きな分子の透過経路と考えられています。tTJでは、これらの経路が中心管を介して行われる可能性が示唆されています。
タイトジャンクションは単に細胞を接着させるだけでなく、組織ごとに異なる厳密なバリア機能を制御し、細胞の極性や生理機能を維持する上で不可欠な構造です。その構成タンパク質の研究は現在も進んでおり、医薬品の輸送制御や様々な疾患病態の理解・治療への応用が期待されています。
形態学的には、タイトジャンクションは1960年代に電子顕微鏡観察によってその存在が明らかになりました。特に凍結割断レプリカ法を用いることで、細胞膜の密着部分にタンパク質が紐状に連なった「ストランド」が網目状に形成されていることが確認されました。これは細胞を取り囲むベルトのような構造を形成しており、主に2つの細胞が接する「バイセルラータイトジャンクション（bTJ）」として観察されます。しかし、3つの細胞が接する角の部分には「トリセルラータイトジャンクション（tTJ）」と呼ばれるbTJとは異なる特殊な構造が存在し、その中心には直径約12nmの「中心管」があることが報告されています。
タイトジャンクションは複数のタンパク質によって構成されます。主要な膜貫通タンパク質としては、クローディンファミリー、オクルディン、トリセルリン、JAMファミリー、アンギュリンファミリーなどがあります。これらのタンパク質はタイトジャンクション部位に集積し、細胞間接着構造であるストランドの形成に関与しています。細胞質側には、ZO-1などのZOファミリーやシングリンファミリーといった裏打ちタンパク質が存在し、これらはタイトジャンクションの膜タンパク質と細胞内のアクチン細胞骨格をつなぎ、構造の安定化やシグナル伝達に関わると考えられています。
構成成分の研究において、特にクローディンファミリーの発見は大きなブレークスルーでした。長らくタイトジャンクションの主要な接着分子は不明でしたが、日本の研究者らがオクルディンに続き、1998年にクローディンを発見しました。クローディンは分子量約23kDの小さな4回膜貫通型タンパク質で、細胞外に2つのループ構造を持ちます。少なくとも24種類のサブタイプが存在し、細胞の種類や組織によって発現するサブタイプの組み合わせが異なります。細胞生物学的研究から、クローディンは隣り合う細胞から接着部位に集まり、タイトジャンクションストランドを形成することが明らかになりました。
クローディンサブタイプには機能的な違いがあり、細胞間透過を厳密に防ぐ「バリア型クローディン」（例：クローディン1, 5）と、特定のイオンや小分子を通すチャネルを形成する「チャネル型クローディン」（例：クローディン2, 15）が存在します。この違いが、各組織のタイトジャンクションが持つ透過性の特性を決定しています。例えば、脳血管内皮に多く発現するバリア型クローディン5は血液脳関門のバリア機能に極めて重要であり、その欠損は特定の分子の透過性を亢進させ、脳の恒常性維持に影響を及ぼすことが示されています。チャネル型クローディンであるクローディン2と15は腸管でのイオン吸収に不可欠であり、これらが欠損すると栄養吸収障害が生じることが報告されています。
クローディンの立体構造は、発見から長い間不明でしたが、2014年に日本の共同研究グループによって初めて結晶構造が解析されました。この解析により、クローディンが独自の4回膜貫通構造と、細胞外ループが形成するβシート構造を持つことが明らかになり、細胞外領域がストランド形成やイオン透過経路の構築に関与する詳細なメカニズムの一端が解明されました。
最初に発見された膜貫通タンパク質であるオクルディンは、タイトジャンクション形成に必須ではないものの、クローディンが形成するストランドの構造をより複雑にするなど、タイトジャンクションの機能調節に関与していると考えられています。オクルディンの欠損は、胃の機能障害や難聴など、全身の様々な異常を引き起こすことが報告されています。また、一部の病原微生物はオクルディンを標的として細胞への侵入を試みます。
トリセルリンは主にトリセルラータイトジャンクション（tTJ）に局在する重要な構成成分です。オクルディンと同じMARVELファミリーに属します。トリセルリンの機能異常は難聴の原因となることが知られています。トリセルリンはtTJの中心管の構造と機能に関与し、特に比較的大きな分子の透過性を制御していると考えられています。オクルディンと同様に、トリセルリンも病原微生物のターゲットとなり得ます。
アンギュリンファミリー（アンギュリン1, 2, 3）は、トリセルリンと共にtTJに局在する膜タンパク質ファミリーです。アンギュリンファミリーのタンパク質はトリセルリンをtTJ部位に動員する役割を担うと考えられています。アンギュリンファミリーの機能異常も難聴を引き起こすことが報告されています。脳実質や網膜の血管内皮におけるアンギュリン1の発現は、血液脳関門のバリア機能成熟と関連しており、脳梗塞や多発性硬化症といった病態で発現が低下する可能性が示唆されています。
タイトジャンクションを通過する物質の経路は「傍細胞経路」と呼ばれ、電荷選択性経路とサイズ選択性（リーク）経路に大別されます。bTJでは、電荷選択性経路はチャネル型クローディンによって形成されるイオンチャネルであり、サイズ選択性経路はタイトジャンクションの動的な構造変化やオクルディンなどの関与によって生じる比較的大きな分子の透過経路と考えられています。tTJでは、これらの経路が中心管を介して行われる可能性が示唆されています。
タイトジャンクションは単に細胞を接着させるだけでなく、組織ごとに異なる厳密なバリア機能を制御し、細胞の極性や生理機能を維持する上で不可欠な構造です。その構成タンパク質の研究は現在も進んでおり、医薬品の輸送制御や様々な疾患病態の理解・治療への応用が期待されています。
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