多発性骨髄腫
多発性骨髄腫（たはつせいこつずいしゅ、Multiple Myeloma; MM）は、免疫システムに関わる形質細胞が腫瘍化する疾患群のうち、最も患者数の多い悪性腫瘍です。血液のがん全体のおよそ1割を占め、全悪性腫瘍の約1パーセントにあたります。この病気は40歳以上に多くみられ、特に高齢者での発症がほとんどです。社会の高齢化に伴い、今後さらに患者数が増加すると予測されています。
多発性骨髄腫は、症状が現れる前に前段階を経ることが知られています。まず「意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）」と呼ばれる状態があり、そこから「くすぶり型骨髄腫（SMM）」を経て、最終的に「症候性骨髄腫」へと進行すると考えられています。一般的に、治療は自覚症状や検査値の異常が顕著になった症候性骨髄腫の段階で開始されます。
多発性骨髄腫は、リンパ組織の一部である胚中心で発生することが示唆されています。胚中心では、抗体をつくる遺伝子の多様性を生み出すために体細胞超変異やクラススイッチといった遺伝子の組み換えが活発に行われるため、遺伝子変異が起こりやすい環境にあると考えられています。
疾患の初期段階では、染色体異常が重要な役割を果たします。患者さんの約40パーセントに14番染色体長腕（14q）を含む染色体転座が、約50パーセントに特定の染色体が増加する高2倍体が見られます。染色体転座では、14qにある免疫グロブリンH鎖遺伝子の近くに、細胞の増殖に関わるがん遺伝子が移動し、過剰に働き続けることで腫瘍化を招くと考えられています。高2倍体では、3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21番といった奇数番染色体が増加しており、染色体の異常な再編成を引き起こすクロモスリプシスという現象が関与している可能性も研究されています。
多発性骨髄腫の発症リスクを高める因子として、加齢、男性であること、特定の民族（黒色人種など）、家族に多発性骨髄腫の罹患者がいることなどが挙げられます。環境要因の影響は比較的少ないと考えられていますが、特定の職業（農業、消防士、理容師など）や、業務中に化学薬品（特にベンゼン）や農薬に曝露することもリスクを高める可能性が報告されています。生活習慣では、タバコやアルコールの直接的な影響は少ないとされますが、過体重や肥満はリスク因子となる可能性があり、タバコの副流煙に含まれるベンゼンなどはリスク因子と関連すると言われています。
放射線被曝と多発性骨髄腫（またはMGUS）のリスクについても研究が進められています。若年での高線量被曝はMGUSの有病率上昇との関連が示唆されていますが、被曝時の年齢や線量、放射線の種類によって結果が異なり、さらなる研究が必要です。
骨髄でがん化した形質細胞が増えると、正常な形質細胞が減少して抗体の産生能力が低下し、免疫不全により感染症にかかりやすくなります（肺炎、腎盂腎炎、帯状疱疹など）。
また、腫瘍化した形質細胞は、特定の異常な抗体（M蛋白）を過剰に産生します。このM蛋白が増えると血液の粘度が増し、過粘稠症候群を引き起こすことがあります。さらに、腫瘍細胞が骨を壊す細胞（破骨細胞）を活性化させ、骨を作る細胞（骨芽細胞）の働きを抑えるため、骨が破壊される溶骨性変化が生じます。これにより、骨の痛みや骨折しやすくなる（病的骨折）、血液中のカルシウム濃度が高くなる（高カルシウム血症）といった症状が現れます。レントゲンでは、骨に穴が開いたように見える「打ち抜き像」が特徴的です。
異常なM蛋白の中でも軽鎖成分は、腎臓の尿細管を傷つけたり、アミロイドという異常なタンパク質となって腎臓やその他の臓器に沈着したりすることで、腎機能障害を引き起こします。貧血もよくみられる症状で、これは骨髄での腫瘍細胞の増加が正常な血球の産生を妨げるために起こります。
神経系の症状としては、高カルシウム血症による倦怠感や意識障害、過粘稠症候群による頭痛や視覚異常があります。また、腫瘍細胞が脊髄を圧迫したり、アミロイドが末梢神経に沈着したりすることで、痛みや麻痺、膀胱・直腸の機能障害が生じることもあります。
診断には、血液検査（蛋白分画、免疫電気泳動、免疫固定法）、尿検査（ベンス・ジョーンズ蛋白検出など）、画像検査（X線、CT、MRI、骨シンチグラフィ）などが用いられます。国際的な診断基準（IMWG Criteria）や病期分類（ISS, R-ISS）が広く用いられています。
治療は、一般的に症候性多発性骨髄腫と診断された場合に開始されます。患者さんの年齢や全身状態によって最適な治療法が選択されます。
若年（概ね65歳未満）で臓器機能が比較的保たれている場合、大量の抗がん剤投与の後に自身の造血幹細胞を移植する「自家造血幹細胞移植」を併用した治療が標準的です。これに先行して、いくつかの薬剤を組み合わせた寛解導入療法を行います。
高齢者や移植が適応とならない場合は、複数の薬剤を組み合わせた化学療法が行われます。近年、プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミド、ポマリドミドなど）、抗体薬（ダラツムマブ、イサツキシマブなど）といった新規薬剤が登場し、従来の治療法（MP療法など）と比較して治療成績が大きく向上しています。これらの薬剤を組み合わせた様々なレジメンが用いられ、患者さんの状態や病気の性質に応じて選択されます。
多発性骨髄腫の存在は19世紀半ばに認識され始め、特徴的な尿中タンパク質（ベンス・ジョーンズ蛋白）や骨髄内の異常細胞が発見されました。病名が「多発性骨髄腫」と命名されたのは1873年のことです。20世紀に入り、電気泳動や免疫電気泳動といった検査法の進歩により診断精度が向上しました。治療面では、1950年代以降にメルファランやシクロホスファミドなどの抗がん剤が導入され、特にメルファランとプレドニゾロンの併用療法（MP療法）は長らく標準治療とされました。1990年代後半からは自家造血幹細胞移植が導入され、完全寛解率が大幅に向上しました。さらに1997年以降、サリドマイドをはじめとする新規薬剤が次々と開発され、多発性骨髄腫の治療は飛躍的な進歩を遂げています。
多発性骨髄腫に関連する疾患として、MGUSのほか、異常なIgMを産生する「原発性マクログロブリン血症」、異常なタンパク質（アミロイド）が臓器に沈着する「全身性アミロイドーシス」などがあります。これらの疾患も形質細胞やB細胞の異常増殖と関連しており、慎重な鑑別と経過観察が必要です。
多発性骨髄腫は、症状が現れる前に前段階を経ることが知られています。まず「意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）」と呼ばれる状態があり、そこから「くすぶり型骨髄腫（SMM）」を経て、最終的に「症候性骨髄腫」へと進行すると考えられています。一般的に、治療は自覚症状や検査値の異常が顕著になった症候性骨髄腫の段階で開始されます。
発症の原因とメカニズム
多発性骨髄腫は、リンパ組織の一部である胚中心で発生することが示唆されています。胚中心では、抗体をつくる遺伝子の多様性を生み出すために体細胞超変異やクラススイッチといった遺伝子の組み換えが活発に行われるため、遺伝子変異が起こりやすい環境にあると考えられています。
疾患の初期段階では、染色体異常が重要な役割を果たします。患者さんの約40パーセントに14番染色体長腕（14q）を含む染色体転座が、約50パーセントに特定の染色体が増加する高2倍体が見られます。染色体転座では、14qにある免疫グロブリンH鎖遺伝子の近くに、細胞の増殖に関わるがん遺伝子が移動し、過剰に働き続けることで腫瘍化を招くと考えられています。高2倍体では、3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21番といった奇数番染色体が増加しており、染色体の異常な再編成を引き起こすクロモスリプシスという現象が関与している可能性も研究されています。
リスク因子
多発性骨髄腫の発症リスクを高める因子として、加齢、男性であること、特定の民族（黒色人種など）、家族に多発性骨髄腫の罹患者がいることなどが挙げられます。環境要因の影響は比較的少ないと考えられていますが、特定の職業（農業、消防士、理容師など）や、業務中に化学薬品（特にベンゼン）や農薬に曝露することもリスクを高める可能性が報告されています。生活習慣では、タバコやアルコールの直接的な影響は少ないとされますが、過体重や肥満はリスク因子となる可能性があり、タバコの副流煙に含まれるベンゼンなどはリスク因子と関連すると言われています。
放射線被曝と多発性骨髄腫（またはMGUS）のリスクについても研究が進められています。若年での高線量被曝はMGUSの有病率上昇との関連が示唆されていますが、被曝時の年齢や線量、放射線の種類によって結果が異なり、さらなる研究が必要です。
病態と臨床像
骨髄でがん化した形質細胞が増えると、正常な形質細胞が減少して抗体の産生能力が低下し、免疫不全により感染症にかかりやすくなります（肺炎、腎盂腎炎、帯状疱疹など）。
また、腫瘍化した形質細胞は、特定の異常な抗体（M蛋白）を過剰に産生します。このM蛋白が増えると血液の粘度が増し、過粘稠症候群を引き起こすことがあります。さらに、腫瘍細胞が骨を壊す細胞（破骨細胞）を活性化させ、骨を作る細胞（骨芽細胞）の働きを抑えるため、骨が破壊される溶骨性変化が生じます。これにより、骨の痛みや骨折しやすくなる（病的骨折）、血液中のカルシウム濃度が高くなる（高カルシウム血症）といった症状が現れます。レントゲンでは、骨に穴が開いたように見える「打ち抜き像」が特徴的です。
異常なM蛋白の中でも軽鎖成分は、腎臓の尿細管を傷つけたり、アミロイドという異常なタンパク質となって腎臓やその他の臓器に沈着したりすることで、腎機能障害を引き起こします。貧血もよくみられる症状で、これは骨髄での腫瘍細胞の増加が正常な血球の産生を妨げるために起こります。
神経系の症状としては、高カルシウム血症による倦怠感や意識障害、過粘稠症候群による頭痛や視覚異常があります。また、腫瘍細胞が脊髄を圧迫したり、アミロイドが末梢神経に沈着したりすることで、痛みや麻痺、膀胱・直腸の機能障害が生じることもあります。
診断と検査
診断には、血液検査（蛋白分画、免疫電気泳動、免疫固定法）、尿検査（ベンス・ジョーンズ蛋白検出など）、画像検査（X線、CT、MRI、骨シンチグラフィ）などが用いられます。国際的な診断基準（IMWG Criteria）や病期分類（ISS, R-ISS）が広く用いられています。
治療
治療は、一般的に症候性多発性骨髄腫と診断された場合に開始されます。患者さんの年齢や全身状態によって最適な治療法が選択されます。
若年（概ね65歳未満）で臓器機能が比較的保たれている場合、大量の抗がん剤投与の後に自身の造血幹細胞を移植する「自家造血幹細胞移植」を併用した治療が標準的です。これに先行して、いくつかの薬剤を組み合わせた寛解導入療法を行います。
高齢者や移植が適応とならない場合は、複数の薬剤を組み合わせた化学療法が行われます。近年、プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミド、ポマリドミドなど）、抗体薬（ダラツムマブ、イサツキシマブなど）といった新規薬剤が登場し、従来の治療法（MP療法など）と比較して治療成績が大きく向上しています。これらの薬剤を組み合わせた様々なレジメンが用いられ、患者さんの状態や病気の性質に応じて選択されます。
歴史
多発性骨髄腫の存在は19世紀半ばに認識され始め、特徴的な尿中タンパク質（ベンス・ジョーンズ蛋白）や骨髄内の異常細胞が発見されました。病名が「多発性骨髄腫」と命名されたのは1873年のことです。20世紀に入り、電気泳動や免疫電気泳動といった検査法の進歩により診断精度が向上しました。治療面では、1950年代以降にメルファランやシクロホスファミドなどの抗がん剤が導入され、特にメルファランとプレドニゾロンの併用療法（MP療法）は長らく標準治療とされました。1990年代後半からは自家造血幹細胞移植が導入され、完全寛解率が大幅に向上しました。さらに1997年以降、サリドマイドをはじめとする新規薬剤が次々と開発され、多発性骨髄腫の治療は飛躍的な進歩を遂げています。
類縁疾患
多発性骨髄腫に関連する疾患として、MGUSのほか、異常なIgMを産生する「原発性マクログロブリン血症」、異常なタンパク質（アミロイド）が臓器に沈着する「全身性アミロイドーシス」などがあります。これらの疾患も形質細胞やB細胞の異常増殖と関連しており、慎重な鑑別と経過観察が必要です。
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