時計遺伝子
時計遺伝子は、生物が持つ約24時間周期の生理機能、すなわち概日リズムを制御する働きを担う遺伝子群の総称です。この体内時計としての役割は、動物、植物、微生物など、様々な生物で見られます。動物において代表的な時計遺伝子としては、period (per)、Clock (Clk)、そしてcryptochrome (cry) などが挙げられます。これらの遺伝子に変異が生じると、常に同じ環境下に置かれたとしても、本来保たれるべき約24時間のリズムが崩れ、活動周期が消失したり、短くなったり長くなったりすることが実験的に示されています。
日本においては、「時計遺伝子」という用語に関する公的な定義は定められていません。学術的には、概日リズムの生成に不可欠な遺伝子群を指すことが一般的です。多くの時計遺伝子は、その発現レベルが明確な約24時間周期で変動するという特徴を持ちますが、常にそうとは限りません。一方、時計遺伝子自体ではないものの、概日リズムの制御下で発現に24時間周期が見られる遺伝子は、時計制御遺伝子 (Clock controlled gene, CCG) などと呼ばれ区別されることがあります。なお、学術文献などで斜体で_Clock gene_と表記されている場合は、時計遺伝子群全体ではなく、特定の_Clock_遺伝子（circadian locomoter output cycles kaput）のみを指している場合がある点に注意が必要です。
時計遺伝子の研究は、1971年にベンザーとコノプカがキイロショウジョウバエの_period_遺伝子に変異を見出し、概日リズム異常との関連を示したことから始まりました。この遺伝子は1984年に同定されました。ほ乳類では、日本人研究者のタカハシらによって発見された_Clock_遺伝子が最初の報告例です。この遺伝子の変異体は1994年に、原因遺伝子は1997年に報告されました。ほ乳類で初めて概日リズムに変異が見つかったのは、1988年のハムスターの_tau_系統でしたが、その原因遺伝子の特定は2000年まで待つ必要がありました。
概日リズムが約24時間の周期を生み出す仕組みの根幹には、遺伝子発現のネガティブフィードバックループがあると考えられています。動物の場合、正の転写因子であるCLOCKとBMAL1が複合体を形成し、特定のDNA領域（E-Box）に結合することで、負の転写因子であるPerやCryといった遺伝子の転写を活性化します。これらの遺伝子から作られたPERタンパク質とCRYタンパク質は複合体を形成し、細胞の核内へ移行します。核内でPER/CRY複合体は、CLOCK/BMAL1複合体の働きを抑制し、自身の遺伝子（Per, Cry）の転写を減少させます。この抑制が解除されると再びCLOCK/BMAL1の働きが活発になり転写が促進される、という約24時間周期のフィードバックが繰り返されます。ただし、キイロショウジョウバエではCRYの代わりにTIM（TIMELESS）がPERと共に働くなど、生物種によって構成要素に違いが見られます。この中核的なループに加え、多くの補助的な遺伝子やタンパク質も概日リズム形成に関与しています。植物やアカパンカビといった真菌類では、動物とは異なる遺伝子群が使われていますが、同様の転写フィードバックループによるリズム形成が見られます。
転写フィードバックとは異なるメカニズムも存在します。シアノバクテリアにおいては、時計遺伝子産物であるKaiCタンパク質のリン酸化状態が約24時間周期で変動し、これがリズムを維持することが報告されています。このリン酸化リズムは、転写や翻訳を伴わず、KaiA、KaiB、KaiCの3種のタンパク質とATPを混合した試験管内の環境でも再現可能です。動物でも時計遺伝子産物のリン酸化は重要であり、リン酸化に関わる酵素の異常や、リン酸化されるアミノ酸残基の変異が概日周期の異常を引き起こすことが知られています。
ヒトにおける時計遺伝子の研究は、健康との関連も明らかにしています。例えば、_PER2_遺伝子の特定の一塩基多型が、睡眠相前進症候群（通常の睡眠・覚醒サイクルより早く活動する傾向がある状態）の原因となる可能性が示されています。
また、時計遺伝子は概日リズムの制御だけでなく、生体の他の重要な機能にも関わっています。_Per2_遺伝子の機能欠損マウスを用いた研究では、がんの発生リスク増加が報告されており、この遺伝子ががん抑制遺伝子としての役割を持つ可能性が示唆されています。細胞周期の調節やDNA修復プロセスとの関連は、時計遺伝子がDNA損傷からの保護という太古からの役割を担ってきたことを示唆しています。さらに、_Clock_遺伝子の変異や_Bmal1_遺伝子の機能解析から、これらの時計遺伝子が代謝や肥満と深く関わっていることも明らかになりつつあり、食事のタイミングと体内時計の関係性が注目されています。
時計遺伝子の理解を深めるためには、概日リズム、腹時計、概日リズム睡眠障害などの関連項目も参照すると良いでしょう。
日本においては、「時計遺伝子」という用語に関する公的な定義は定められていません。学術的には、概日リズムの生成に不可欠な遺伝子群を指すことが一般的です。多くの時計遺伝子は、その発現レベルが明確な約24時間周期で変動するという特徴を持ちますが、常にそうとは限りません。一方、時計遺伝子自体ではないものの、概日リズムの制御下で発現に24時間周期が見られる遺伝子は、時計制御遺伝子 (Clock controlled gene, CCG) などと呼ばれ区別されることがあります。なお、学術文献などで斜体で_Clock gene_と表記されている場合は、時計遺伝子群全体ではなく、特定の_Clock_遺伝子（circadian locomoter output cycles kaput）のみを指している場合がある点に注意が必要です。
時計遺伝子の研究は、1971年にベンザーとコノプカがキイロショウジョウバエの_period_遺伝子に変異を見出し、概日リズム異常との関連を示したことから始まりました。この遺伝子は1984年に同定されました。ほ乳類では、日本人研究者のタカハシらによって発見された_Clock_遺伝子が最初の報告例です。この遺伝子の変異体は1994年に、原因遺伝子は1997年に報告されました。ほ乳類で初めて概日リズムに変異が見つかったのは、1988年のハムスターの_tau_系統でしたが、その原因遺伝子の特定は2000年まで待つ必要がありました。
概日リズムが約24時間の周期を生み出す仕組みの根幹には、遺伝子発現のネガティブフィードバックループがあると考えられています。動物の場合、正の転写因子であるCLOCKとBMAL1が複合体を形成し、特定のDNA領域（E-Box）に結合することで、負の転写因子であるPerやCryといった遺伝子の転写を活性化します。これらの遺伝子から作られたPERタンパク質とCRYタンパク質は複合体を形成し、細胞の核内へ移行します。核内でPER/CRY複合体は、CLOCK/BMAL1複合体の働きを抑制し、自身の遺伝子（Per, Cry）の転写を減少させます。この抑制が解除されると再びCLOCK/BMAL1の働きが活発になり転写が促進される、という約24時間周期のフィードバックが繰り返されます。ただし、キイロショウジョウバエではCRYの代わりにTIM（TIMELESS）がPERと共に働くなど、生物種によって構成要素に違いが見られます。この中核的なループに加え、多くの補助的な遺伝子やタンパク質も概日リズム形成に関与しています。植物やアカパンカビといった真菌類では、動物とは異なる遺伝子群が使われていますが、同様の転写フィードバックループによるリズム形成が見られます。
転写フィードバックとは異なるメカニズムも存在します。シアノバクテリアにおいては、時計遺伝子産物であるKaiCタンパク質のリン酸化状態が約24時間周期で変動し、これがリズムを維持することが報告されています。このリン酸化リズムは、転写や翻訳を伴わず、KaiA、KaiB、KaiCの3種のタンパク質とATPを混合した試験管内の環境でも再現可能です。動物でも時計遺伝子産物のリン酸化は重要であり、リン酸化に関わる酵素の異常や、リン酸化されるアミノ酸残基の変異が概日周期の異常を引き起こすことが知られています。
ヒトにおける時計遺伝子の研究は、健康との関連も明らかにしています。例えば、_PER2_遺伝子の特定の一塩基多型が、睡眠相前進症候群（通常の睡眠・覚醒サイクルより早く活動する傾向がある状態）の原因となる可能性が示されています。
また、時計遺伝子は概日リズムの制御だけでなく、生体の他の重要な機能にも関わっています。_Per2_遺伝子の機能欠損マウスを用いた研究では、がんの発生リスク増加が報告されており、この遺伝子ががん抑制遺伝子としての役割を持つ可能性が示唆されています。細胞周期の調節やDNA修復プロセスとの関連は、時計遺伝子がDNA損傷からの保護という太古からの役割を担ってきたことを示唆しています。さらに、_Clock_遺伝子の変異や_Bmal1_遺伝子の機能解析から、これらの時計遺伝子が代謝や肥満と深く関わっていることも明らかになりつつあり、食事のタイミングと体内時計の関係性が注目されています。
時計遺伝子の理解を深めるためには、概日リズム、腹時計、概日リズム睡眠障害などの関連項目も参照すると良いでしょう。
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